Қабынуға қарсы цитокин: Интерлейкин-10 және оның рөлі

Кіріспе

Қабынуға қарсы цитокин

Интерлейкин 10 (IL 10), сонымен қатар адам цитокин синтезін тежейтін фактор (CSIF) деп те аталады, қабынуға қарсы цитокин болып табылады. Адамдарда интерлейкин 10 IL10 генімен кодталады. IL 10 екі IL 10 рецепторы 1 және екі IL 10 рецепторы 2 ақуыздарынан тұратын рецептор кешені арқылы сигнал береді. Осының салдарынан функционалды рецептор төрт IL 10 рецептор молекуласынан құралады. IL 10 байланысы JAK1 және Tyk2 арқылы IL 10 рецепторы 1 + IL 10 рецепторы 2 цитоплазмалық доғаларын фосфорилирлеу арқылы STAT3 сигнализациясын шақырады. IL 10 2-ші класс цитокин ретінде жіктеледі, бұл IL 19, IL 20, IL 22, IL 24 (Mda 7), IL 26 және I типті интерферондар (IFN альфа, бета, эпсилон, каппа, омега), II типті (IFN гамма) және III типті (IFN ламбда, оның ішінде IL 28A, IL 28B, IL 29 және IFNL4) сияқты цитокиндер жиынтығын қамтиды.

Көрінісі мен синтезі

Адамдарда IL-10 IL10 генімен кодталады, ол 1-хромосомада орналасқан және 5 экзоннан тұрады. IL-10 экспрессиясының жоғарылауы GPCR-лер, мысалы, бета-2 адренергиялық және 2-типті каннабиноидты рецепторлар арқылы да жүзеге асырылады. IL-10 экспрессиясы стимуляцияланбаған тіндерде минималды болады және коменсальды немесе патогенді флорамен қоздырылуын қажет етеді. IL-10 экспрессиясы транскрипциялық және посттранскрипциялық деңгейлерде қатаң түрде реттеледі. TLR немесе Fc рецептор жолдарының стимуляциясы кезінде моноциттерде IL-10 локусының кең ауысуы байқалады. IL-10 индукциясы ERK1/2, p38 және NF κB сигнализациясын, сондай-ақ NF κB және AP-1 транскрипциялық факторларының промоторға байланысуы арқылы транскрипциялық активацияны қамтиды. Қосымша, IL-10 экспрессиясы посттранскрипциялық деңгейде де кеңінен реттеледі, бұл AU-бай элементтер арқылы және let-7 немесе miR-106 сияқты микроРНА арқылы мРНК тұрақтылығын бақылауды қамтиды.

Функция

IL 10 – иммундық реттеу және қабынуда көптеген, плейотроптық әсерлерге ие цитокин. Ол Th1 цитокиндерінің, MHC II класты антигендерінің және макрофагтардағы костимуляциялық молекулалардың экспрессиясын төмендетеді. Сонымен қатар, В-жасушаларының тірі қалуын, көбеюін және антиденелер өндірісін күшейтеді. IL 10 NF κB белсенділігін бұза алады және JAK STAT сигналдық жолын реттеуге қатысады. 1991 жылы ашылған IL 10 бастапқыда цитокин секрециясын, антигендік презентацияны және CD4+ T-жасушаларының белсенділігін басады деп хабарланған. Бұдан әрі жүргізілген зерттеулер IL 10 липополисахаридтердің (LPS) және бактериялық өнімдердің Toll-like receptor (TLR) арқылы белсендірілген миелоидтық жасушалардан қабынуға қарсы цитокиндер TNFα, IL 1β және IFNγ секрециясын негізінен тежейтінін көрсетті.

Ауыруларға әсері

Уақыт өте келе IL-10 функциясының толыққанды картинасы пайда болды, себебі ісігі бар тышқандарды емдеу ісіктің метастаздауын тежейтіні көрсетілді. Көптеген зертханалар жүргізген қосымша зерттеулер IL-10-ның иммуноонкологиялық контексте иммуностимуляциялық қабілетін одан әрі қолдайтын деректерді ұсынды. IL-10 трансгенді тышқандарда IL-10 трансфекцияланған ісіктік жасушалардың экспрессиясы немесе IL-10 дозасы бастапқы ісіктің өсуін бақылауға және метастаздық жүктемені азайтуға әкеледі. Соңғы кезде PEG-делген рекомбинантты егежейлі IL-10 (PEG rMuIL 10) IFNγ және CD8+ T-жасушаларына тәуелді ісікке қарсы иммунитетті тудыратыны анықталды. Нақтырақ айтқанда, PEG-делген рекомбинантты адам IL-10 (PEG rHuIL 10) цитотоксикалық Granzyme B және Perforin молекулаларының CD8+ T-жасушаларының секрециясын арттырады және T-жасуша рецепторына тәуелді IFNγ секрециясын күшейтеді.

Аурудың пайда болуындағы рөлі

Тышқандарда жүргізілген зерттеу IL-10-ды маст жасушаларының да өндіретінін, аллергиялық реакция кезінде осы жасушалардың қабыну әсерін тежейтінін көрсетті. IL-10 макрофагтар мен Th1 Т-жасушалары сияқты жасушалар өндіретін IFN γ, IL-2, IL-3, TNFα және GM-CSF сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің синтезін тежеуге қабілетті. Сонымен қатар, ол антигенді ұсынатын жасушалардың антигенді ұсыну қабілетін басудың күшті мүмкіндігін көрсетеді; алайда, ол белгілі бір Т-жасушаларына (Th2) және маст жасушаларына да ынталандырады, сондай-ақ В-жасушаларының жетілуін және антиденелер өндірісін стимуляциялайды. IL-10 циклооксигеназаның индукцияланатын түрін, циклооксигеназа 2 (COX-2) бақылайды. IL-10 жетіспеушілігі тышқандарда COX-тың белсенділігіне және нәтижесінде тромбоксан рецепторларының белсенділігіне алып келеді, бұл қан тамырларының эндотелийлік және жүрек дисфункциясына әкеледі. Интерлейкин-10 жоқ тышқандарда жас ұлғайған сайын жүрек және қан тамырларының дисфункциясы дамиды. IL-10 миокиндермен байланысты, себебі жаттығу IL-1ra, IL-10 және sTNF R-дың қан ағынындағы деңгейінің артуына себеп болады, бұл физикалық жаттығулар қабынуға қарсы цитокиндер ортасын қалыптастыратынын көрсетеді. Денсаулырақ адамдармен салыстырғанда, көп склерозбен ауырған адамдарда IL-10 деңгейінің төмендеуі байқалды. IL-10 деңгейінің төмендеуіне байланысты TNFα деңгейі тиімді реттелмейді, себебі IL-10 TNFα түрлендіру ферментін реттейді. Нәтижесінде TNFα деңгейі көтеріліп, қабынуға алып келеді. TNFα өзі TNF рецепторы 1 арқылы олигодендроглияның демиелинизациясын тудырады, ал созылмалы қабыну нейрондардың демиелинизациясымен байланысты. Сонымен қатар, транскрипциялық фактор ретіндегі Forkhead box protein 3 (Foxp3) – реттеуші Т (Treg) жасушаларының маңызды молекулалық маркері болып табылады. Foxp3 полиморфизмі (rs3761548) асқазан рагы сияқты қатерлі ісіктердің прогрессиясына Tregs функциясы мен IL-10, IL-35 және TGF β сияқты иммуномодуляторлық цитокиндердің секрециясына әсер ету арқылы қатысуы мүмкін. Жақында тышқандарда жүргізілген зерттеу IL-10 CD36-ны реттейтінін көрсетті, ол фагоцитоздың маңызды эффекторы болып табылады және ми ішіндегі қан кетуден кейін гематоманы жоюға көмектеседі. IL-10 жетіспеушілігі еркек тышқандарда, бірақ әйел тышқандарда ми травмасын күшейтеді.

A study in mice has shown that IL 10 is also produced by mast cells, counteracting the inflammatory effect that these cells have at the site of an allergic reaction. IL 10 is capable of inhibiting synthesis of pro inflammatory cytokines such as IFN γ, IL 2, IL 3, TNFα and GM CSF made by cells such as macrophages and Th1 T cells. It also displays a potent ability to suppress the antigen presentation capacity of antigen presenting cells; however, it is also stimulatory towards certain T cells (Th2) and mast cells and stimulates B cell maturation and antibody production. IL 10 checks the inducible form of Cyclo oxygenase, Cyclo oxygenase 2 (COX 2). Lack of IL 10 has been shown to cause COX activation and resultant Thromboxane receptor activation to cause vascular endothelial and cardiac dysfunctions in mice. Interleukin 10 knockout frail mice develop cardiac and vascular dysfunction with increased age. IL 10 is linked to the myokines, as exercise provokes an increase in circulating levels of IL 1ra, IL 10, and sTNF R, suggesting that physical exercise fosters an environment of anti inflammatory cytokines. Lower levels of IL 10 have been observed in individuals diagnosed with multiple sclerosis when compared to healthy individuals. Due to a decrease in IL 10 levels, TNFα levels are not regulated effectively as IL 10 regulates the TNF α converting enzyme. As a result, TNFα levels rise and result in inflammation. TNFα itself induces demyelination of the oligodendroglial via TNF receptor 1, while chronic inflammation has been linked to demyelination of neurons. In addition, Forkhead box protein 3 (Foxp3) as a transcription factor is an essential molecular marker of regulatory T (Treg) cells. Foxp3 polymorphism (rs3761548) might be involved in cancer progression like gastric cancer through influencing Tregs function and the secretion of immunomodulatory cytokines such as IL 10, IL 35, and TGF β. A recent mouse study indicates that IL 10 regulates CD36, a key phagocytosis effector, promoting hematoma clearance after intracerebral hemorrhage. IL 10 deficiency aggravates traumatic brain injury in male but not female mice.

Клиникалық қолдану немесе сынақтар

Тышқандарда жүргізілген нокаут зерттеулері осы цитокиннің ішек жолындағы маңызды иммунорегулятор екенін көрсетті. Шындығында, Крон ауруымен ауыратын пациенттер рекомбинантты интерлейкин 10 өндіретін бактериялармен емдеуге жақсы жауап береді, бұл IL 10-ның адам организміндегі гипербелсенді иммундық жауапқа қарсы тұрудағы маңыздылығын көрсетеді. Осы деректерге сүйене отырып, клиникалық сынақтарда түрлі аутоиммундық аурулары бар мыңдаған пациент рекомбинантты адам IL 10 (rHuIL 10) препаратымен емделді. Күтілгеннің керісінше, rHuIL 10 емдеуі Крон ауруы немесе ревматоидты артритпен ауыратын пациенттерде аурудың барысына елеулі әсер етпеді. rHuIL 10 емдеуі псориаз бойынша бастапқыда үміттендіретін клиникалық деректер көрсетті, бірақ рандомизацияланған, қос соқыр, плацебомен бақыланатын II фазалық сынауда клиникалық маңызға жете алмады. Адамдардағы rHuIL 10-ның әсерін одан әрі зерттеу нәтижесінде, rHuIL 10 қабынуды тежеудің орнына, қабынуға түрткіс беретін әсерге ие екені анықталды.

PEGylated түрлері

Осы деректерге сәйкес, қазіргі уақытта ПЕГ-тілденген рекомбинантты адам ИЛ-10 (PEG rHuIL 10, AM0010) препаратының емдік мүмкіндіктерін бағалау мақсатында І фазалық иммуноонкологиялық клиникалық сынақ жүргізілуде. Клиникаға дейінгі иммуноонкологиялық деректермен келісе отырып, зерттеушілер ісікке қарсы маңызды тиімділікке қол жеткізілгенін хабарлап отыр.

Өзара әрекеттесулер

IL 10 интерлейкин 10 рецепторының альфа-кіші бірлігімен өзара әрекеттеседі. IL 10 рецептор кешені сигнал беруді бастау үшін IL10R2 тізбегін де қажет етеді. Бұл лиганд-рецептор комбинациясы құстар мен бақаларда табылады, және сүйекті балықтарда да болуы мүмкін.