Интерлейкин-10: противовоспалительный цитокин и его роль в иммунологии и онкологии.

Введение

Противовоспалительный цитокин

Интерлейкин 10 (IL 10), также известный как ингибирующий фактор синтеза цитокинов человека (CSIF), является противовоспалительным цитокином. У человека интерлейкин 10 кодируется геном IL10. IL 10 передает сигналы через рецепторный комплекс, состоящий из двух молекул IL 10 рецептора 1 и двух молекул IL 10 рецептора 2. Следовательно, функциональный рецептор состоит из четырех молекул рецептора IL-10. Связывание IL 10 индуцирует STAT3-сигналинг посредством фосфорилирования цитоплазматических участков IL 10 рецептора 1 и IL 10 рецептора 2 ферментами JAK1 и Tyk2 соответственно. IL 10 классифицируется как цитокин класса 2, к которому относятся цитокины, включая IL 19, IL 20, IL 22, IL 24 (Mda 7), IL 26 и интерфероны типа I (IFN альфа, бета, эпсилон, каппа, омега), типа II (IFN гамма) и типа III (IFN ламбда, включая IL 28A, IL 28B, IL 29 и IFNL4).

Выражение и синтез

У человека IL-10 кодируется геном IL10, расположенным на хромосоме 1 и состоящим из 5 экзонов. Повышение экспрессии IL-10 также опосредовано GPCR, такими как бета-2 адренергические и каннабиноидные рецепторы типа 2. Экспрессия IL-10 минимальна в нестимулированных тканях и, по-видимому, требует активации комменсальной или патогенной флорой. Экспрессия IL-10 строго регулируется на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. При стимуляции путей TLR или Fc-рецепторов наблюдается значительная перестройка локуса IL-10 в моноцитах. Индукция IL-10 включает в себя сигнальные пути ERK1/2, p38 и NF-κB, а также транскрипционную активацию посредством связывания факторов транскрипции NF-κB и AP-1 с промоторами. Кроме того, экспрессия IL-10 широко регулируется на посттранскрипционном уровне, что может включать контроль стабильности мРНК через AU-богатые элементы и микроРНК, такие как let-7 или miR-106.

Функция

IL-10 – это цитокин с множественными, плейотропными эффектами в иммунорегуляции и воспалении. Он снижает экспрессию Th1-цитокинов, антигенов MHC класса II и костимулирующих молекул на макрофагах. Также он усиливает выживаемость, пролиферацию и продукцию антител B-клетками. IL-10 может блокировать активность NF-κB и участвует в регуляции сигнального пути JAK-STAT. Открытый в 1991 году, IL-10 изначально был описан как подавляющий секрецию цитокинов, презентацию антигенов и активацию CD4+ T-клеток. Последующие исследования показали, что IL-10 преимущественно ингибирует индукцию провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1β и IFNγ, вызванную липополисахаридом (LPS) и бактериальными продуктами, в клетках миелоидного ряда, активированных TLR (Toll-like рецепторами).

Влияние на опухоли

Со временем сложилась более детальная картина функции IL-10, поскольку лечение мышей с опухолями показало способность подавлять метастазирование опухоли. Дальнейшие исследования, проведенные в нескольких лабораториях, предоставили данные, подтверждающие иммуностимулирующий потенциал IL-10 в контексте иммуноонкологии. Экспрессия IL-10 в трансфицированных клеточных линиях опухоли у трансгенных мышей, несущих ген IL-10, или введение IL-10 приводит к контролю роста первичной опухоли и снижению метастатической нагрузки. Недавно было показано, что ПЭГилированный рекомбинантный мышиный IL-10 (PEG rMuIL-10) индуцирует IFNγ и CD8+ Т-клеточный противоопухолевый иммунитет. В частности, было продемонстрировано, что ПЭГилированный рекомбинантный человеческий IL-10 (PEG rHuIL-10) усиливает секрецию цитотоксических молекул Granzyme B и Perforin CD8+ Т-клетками и потенцирует секрецию IFNγ, зависимую от Т-клеточного рецептора.

Роль в болезни

Исследование на мышах показало, что IL 10 также продуцируется мастоцитами, противодействуя воспалительному эффекту, который эти клетки оказывают в месте аллергической реакции. IL 10 способен ингибировать синтез провоспалительных цитокинов, таких как IFN γ, IL 2, IL 3, TNFα и GM CSF, вырабатываемых такими клетками, как макрофаги и Т-клетки Th1. Он также обладает выраженной способностью подавлять способность к презентации антигена антигенпрезентирующими клетками; однако, он также стимулирует определенные Т-клетки (Th2) и мастоциты, а также стимулирует созревание В-клеток и продукцию антител. IL 10 регулирует индукционную форму циклооксигеназы, циклооксигеназу 2 (COX 2). Показано, что недостаток IL 10 вызывает активацию COX и, как следствие, активацию тромбоксановых рецепторов, что приводит к сосудистой эндотелиальной и сердечной дисфункции у мышей. Мыши с нокаутом по гену интерлейкина 10 с возрастом развивают сердечную и сосудистую дисфункцию. IL 10 связан с миокинами, поскольку физические упражнения провоцируют увеличение циркулирующих уровней IL 1ra, IL 10 и sTNF R, что позволяет предположить, что физические упражнения создают среду антивоспалительных цитокинов. У людей с диагностированным рассеянным склерозом наблюдаются более низкие уровни IL 10 по сравнению со здоровыми людьми. В связи со снижением уровня IL 10, уровни TNFα не регулируются эффективно, поскольку IL 10 регулирует конвертирующий фермент TNFα. В результате уровни TNFα повышаются и вызывают воспаление. Сам TNFα индуцирует демиелинизацию олигодендроглии через рецептор TNF 1, в то время как хроническое воспаление связано с демиелинизацией нейронов. Кроме того, белок Forkhead box 3 (Foxp3) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером регуляторных Т-клеток (Treg). Полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, например, рака желудка, посредством влияния на функцию Tregs и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL 10, IL 35 и TGF β. Недавнее исследование на мышах показало, что IL 10 регулирует CD36, ключевой эффекттор фагоцитоза, способствуя очистке гематомы после внутримозгового кровоизлияния. Дефицит IL 10 усугубляет травматическое повреждение головного мозга у самцов, но не у самок мышей.

A study in mice has shown that IL 10 is also produced by mast cells, counteracting the inflammatory effect that these cells have at the site of an allergic reaction. IL 10 is capable of inhibiting synthesis of pro inflammatory cytokines such as IFN γ, IL 2, IL 3, TNFα and GM CSF made by cells such as macrophages and Th1 T cells. It also displays a potent ability to suppress the antigen presentation capacity of antigen presenting cells; however, it is also stimulatory towards certain T cells (Th2) and mast cells and stimulates B cell maturation and antibody production. IL 10 checks the inducible form of Cyclo oxygenase, Cyclo oxygenase 2 (COX 2). Lack of IL 10 has been shown to cause COX activation and resultant Thromboxane receptor activation to cause vascular endothelial and cardiac dysfunctions in mice. Interleukin 10 knockout frail mice develop cardiac and vascular dysfunction with increased age. IL 10 is linked to the myokines, as exercise provokes an increase in circulating levels of IL 1ra, IL 10, and sTNF R, suggesting that physical exercise fosters an environment of anti inflammatory cytokines. Lower levels of IL 10 have been observed in individuals diagnosed with multiple sclerosis when compared to healthy individuals. Due to a decrease in IL 10 levels, TNFα levels are not regulated effectively as IL 10 regulates the TNF α converting enzyme. As a result, TNFα levels rise and result in inflammation. TNFα itself induces demyelination of the oligodendroglial via TNF receptor 1, while chronic inflammation has been linked to demyelination of neurons. In addition, Forkhead box protein 3 (Foxp3) as a transcription factor is an essential molecular marker of regulatory T (Treg) cells. Foxp3 polymorphism (rs3761548) might be involved in cancer progression like gastric cancer through influencing Tregs function and the secretion of immunomodulatory cytokines such as IL 10, IL 35, and TGF β. A recent mouse study indicates that IL 10 regulates CD36, a key phagocytosis effector, promoting hematoma clearance after intracerebral hemorrhage. IL 10 deficiency aggravates traumatic brain injury in male but not female mice.

Клиническое применение или испытания

Исследования на мышах показали, что этот цитокин выполняет функцию важного иммунорегулятора в кишечном тракте. И действительно, пациенты с болезнью Крона хорошо реагируют на лечение рекомбинантными бактериями, продуцирующими интерлейкин 10, что демонстрирует важность IL-10 для подавления гиперактивного иммунного ответа в организме человека. На основании этих данных тысячи пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями были включены в клинические испытания рекомбинантного человеческого IL-10 (rHuIL-10). Вопреки ожиданиям, лечение rHuIL-10 не оказало существенного влияния на течение болезни Крона или ревматоидного артрита. Первоначально лечение rHuIL-10 демонстрировало обнадеживающие клинические результаты при псориазе, однако не достигло клинической значимости в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы II. Дальнейшее изучение эффектов rHuIL-10 у человека позволяет предположить, что вместо подавления воспаления, rHuIL-10 способен оказывать провоспалительное действие.

Пегилированные формы

В дополнение к этим данным, в настоящее время проводится клиническое исследование I фазы в области иммуноонкологии для оценки терапевтического потенциала пегилированного рекомбинантного человеческого IL-10 (PEG rHuIL 10, AM0010). В соответствии с данными доклинических исследований в области иммуноонкологии, исследователи сообщают о существенной противоопухолевой эффективности.

Взаимодействия

Было показано, что IL-10 взаимодействует с альфа-субъединицей рецептора интерлейкина-10. Для инициации передачи сигнала рецепторный комплекс IL-10 также требует цепи IL10R2. Эта комбинация лиганда и рецептора обнаружена у птиц и лягушек, и, вероятно, существует также у костных рыб.