Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Протеин
Protein
Ісік некрозы факторы (TNF, кахексин немесе кахектин; бұрын альфа немесе TNF α деп аталатын) – цитокин және TNF суперотбасысының мүшесі, гомологты TNF домені бар әртүрлі трансмембраналық ақуыздардан тұрады. Бұл майлы тіндер бөлетін алғашқы цитокин ретінде адипокин ретінде сипатталған. TNFR1 көптеген жасуша түрлерінде тұрақты түрде экспрессияланады, ал TNFR2 негізінен эндотелийлік, эпителийлік және иммундық жасушалардың кейбір топтарында ғана кездеседі. TNFR2 сигнализациясы субстратты ұсыну процесі арқылы жараның жазылуын ынталандырады. mTNF α негізінен моноциттерде/макрофагтарда табылады, онда ол жасушалар арасындағы байланыс арқылы тіндік рецепторлармен өзара әрекеттеседі. TNF α-ның TNFR1-ге байланысуы қайтымсыз, ал TNFR2-ге байланысуы қайтымды. TNF-ның негізгі рөлі иммундық жасушаларды реттеуде. Эндогенді пироген ретінде TNF қызуды, жасушалардың апоптоздық өлімін, кахексияны және қабынуды тудырады, ісік пайда болуын және вирус көбеюін тежейді, сондай-ақ IL 1 және IL 6 өндіретін жасушалар арқылы сепсиске жауап береді. TNF өндірісінің бұзылуы Альцгеймер ауруы, қатерлі ісік, ауыр депрессия, псориаз және ішек қабыну ауруы (ІҚА) сияқты әртүрлі адам ауруларымен байланысты. Кейбір зерттеулер депрессия мен ІҚА-ны TNF деңгейінің жоғарылауымен байланыстырады. Адипокин ретінде TNF инсулинге қарсы тұруды күшейтеді және семіздікке байланысты 2-типті қант диабетімен байланысты. Цитокин ретінде TNF иммундық жүйеде жасушалық сигнализация үшін қолданылады. Егер макрофагтар (белгілі бір ақ қан жасушалары) инфекцияны анықтаса, олар TNF-ты бөліп, қабыну реакциясының бөлігі ретінде басқа иммундық жүйе жасушаларын ескертеді. Бұл жаңалықты Йель университетінің профессоры Нэнси Х. Раддл жариялады. Кейін 1975 жылы Ллойд Дж. Олд, Нью-Йорктегі Мемориал Слоан Кеттеринг қатерлі ісік орталығынан, макрофагтар өндіретін тағы бір цитотоксикалық факторды хабарлады және оны ісік некрозы факторы (TNF) деп атады. Екі фактор да олардың егешкінің L 929 фибросаркома жасушаларын өлтіру қабілетіне байланысты сипатталды. Бұл концепциялар 1981 жылы жүйелік ауруларға дейін кеңейтілді, ол кезде Австралия Ұлттық университетінің Иан А. Кларк, Олд тобындағы Элизабет Карсвеллмен бірлесіп, пресеквенциялық кезеңнің деректерімен жұмыс істеді, TNF-ның шамадан тыс өндірісі безгекке және эндотоксиндік улануға әкеледі. LT және TNF кодтайтын кДНК-лар 1984 жылы клондалды және олардың ұқсас екені анықталды. TNF-ның оның рецепторына байланысуы және LT-ның оны ығыстыруы екі фактордың функционалдық гомологиясын растады. TNF және LT-ның реттілік және функционалдық гомологиясы TNF-ны TNFα және LT-ны TNFβ деп қайта атауға әкелді. 1985 жылы Брюс А. Бютлер мен Энтони Серами кахектиннің (кахексияны тудыратын гормон) шын мәнінде TNF екенін анықтады. Олар TNF-ты эндотоксиндік уланудың медиаторы ретінде анықтады. Кевин Дж. Трейси мен Серами TNF-ның өлімге әкелетін септикалық шок кезіндегі негізгі медиаторлық рөлін анықтады және моноклоналды анти-TNF антиденелерінің терапиялық әсерін анықтады. Марк Маттсон басқарған зертханадағы зерттеулер TNF нейрондардың өлімін/апоптозын транскрипция факторы NF κB-ның белсендірілуіне байланысты механизм арқылы болдырмайтынын көрсетті, ол антиоксидантты ферменттер мен Bcl 2 экспрессиясын ынталандырады.
Tumor necrosis factor (TNF, cachexin, or cachectin; formerly known as tumor necrosis factor alpha or TNF α) is a cytokine and member of the TNF superfamily, which consists of various transmembrane proteins with a homologous TNF domain. It is the first cytokine to be described as an adipokine as secreted by adipose tissue. TNFR1 is constitutively expressed on most cell types, whereas TNFR2 is restricted primarily to endothelial, epithelial, and subsets of immune cells. whereas TNFR2 signaling promotes wound healing. by a process called substrate presentation. mTNF α is mainly found on monocytes/macrophages where it interacts with tissue receptors by cell to cell contact. TNF α binding to TNFR1 is irreversible, whereas binding to TNFR2 is reversible. The primary role of TNF is in the regulation of immune cells. TNF, as an endogenous pyrogen, is able to induce fever, apoptotic cell death, cachexia, and inflammation, inhibit tumorigenesis and viral replication, and respond to sepsis via IL 1 and IL 6 producing cells. Dysregulation of TNF production has been implicated in a variety of human diseases including Alzheimer's disease, cancer, major depression, psoriasis and inflammatory bowel disease (IBD). Though controversial, some studies have linked depression and IBD to increased levels of TNF. As an adipokine, TNF promotes insulin resistance, and is associated with obesity induced type 2 diabetes. As a cytokine, TNF is used by the immune system for cell signaling. If macrophages (certain white blood cells) detect an infection, they release TNF to alert other immune system cells as part of an inflammatory response. Credit for this discovery is shared by Nancy H. Ruddle from Yale University, who reported the same activity in a series of back to back articles published in the same month. Subsequently, in 1975 Lloyd J. Old from Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, reported another cytotoxic factor produced by macrophages and named it tumor necrosis factor (TNF). Both factors were described based on their ability to kill mouse fibrosarcoma L 929 cells. These concepts were extended to systemic disease in 1981, when Ian A. Clark, from the Australian National University, in collaboration with Elizabeth Carswell in Old's group, working with pre sequencing era data, reasoned that excessive production of TNF causes malaria disease and endotoxin poisoning. The cDNAs encoding LT and TNF were cloned in 1984 and were revealed to be similar. The binding of TNF to its receptor and its displacement by LT confirmed the functional homology between the two factors. The sequential and functional homology of TNF and LT led to the renaming of TNF as TNFα and LT as TNFβ. In 1985, Bruce A. Beutler and Anthony Cerami discovered that cachectin (a hormone which induces cachexia) was actually TNF. They then identified TNF as a mediator of lethal endotoxin poisoning. Kevin J. Tracey and Cerami discovered the key mediator role of TNF in lethal septic shock, and identified the therapeutic effects of monoclonal anti TNF antibodies. Research in the laboratory led by Mark Mattson has shown that TNF can prevent the death/apoptosis of neurons by a mechanism involving activation of the transcription factor NF κB which induces the expression of antioxidant enzymes and Bcl 2.
Ген
Адамның ТНФ гені 1985 жылы көшірмеленді. Ол 6p21.3 хромосомасында орналасқан, шамамен 3 килобазаға дейін созылады және 4 экзоннан тұрады. Соңғы экзон лимфотоксин альфамен (LTA, бұрын TNF β деп аталған) ұқсастық көрсетеді. ТНФ-тың 3' трансляцияланбаған аймағында (3' UTR) АУ-ға бай элемент (ARE) бар.
The human TNF gene was cloned in 1985. It maps to chromosome 6p21.3, spans about 3 kilobases and contains 4 exons. The last exon shares similarity with lymphotoxin alpha (LTA, once named as TNF β). The three prime untranslated region (3' UTR) of TNF contains an AU rich element (ARE).
Құрылымы
ТНФ негізінен тұрақты гомотримерлерде орналасқан 233 аминқышқылдық II типті трансмембраналық протеин ретінде түзіледі. Бұл мембранаға енген түрінен ерігіш гомотримерлі цитокин (sTNF) металлопротеаза TNF альфа конверттеуші ферменті (TACE, сондай-ақ ADAM17) арқылы протеолиттік кесілу нәтижесінде босатылады. Ерітіндідегі 51 кДа тримерлік sTNF наномолярлық деңгейден төмен концентрацияда диссоциациялануға бейім, соның салдарынан биоактивтілігін жоғалтады. Адам ТНФ-ның секрецияланған түрі үшбұрышты пирамида пішінді болып келеді және шамамен 17 кДа салмаққа ие. Секрецияланған және мембранаға байланысқан екі түрі де биологиялық белсенді, бірақ олардың нақты функциялары күмәнді. Дегенмен, екі түрінің де біртенді және ерекше биологиялық әрекеттері бар. Қарапайым үй тышқанының ТНФ және адам ТНФ-ның құрылымы әртүрлі. 17 килодальтондық (кДа) ТНФ протомерлері (185 аминқышқылдық) екі антипараллель β-жиырылған қабаттан тұрады, олар TNF отбасына тән, сондай-ақ вирус капсид ақуыздарында да кездесетін «желе ролл» β құрылымын қалыптастырады.
TNF is primarily produced as a 233 amino acid long type II transmembrane protein arranged in stable homotrimers. From this membrane integrated form the soluble homotrimeric cytokine (sTNF) is released via proteolytic cleavage by the metalloprotease TNF alpha converting enzyme (TACE, also called ADAM17). The soluble 51 kDa trimeric sTNF tends to dissociate at concentrations below the nanomolar range, thereby losing its bioactivity. The secreted form of human TNF takes on a triangular pyramid shape, and weighs around 17 kDa. Both the secreted and the membrane bound forms are biologically active, although the specific functions of each is controversial. But, both forms do have overlapping and distinct biological activities. The common house mouse TNF and human TNF are structurally different. The 17 kilodalton (kDa) TNF protomers (185 amino acid long) are composed of two antiparallel β pleated sheets with antiparallel β strands, forming a 'jelly roll' β structure, typical for the TNF family, but also found in viral capsid proteins.
Ферменттерді реттеу
Бұл белок аллостериялық реттелудің морфеин моделін пайдалануы мүмкін.
This protein may use the morpheein model of allosteric regulation.
Фармакология
ТНФ қабыну реакциясын күшейтеді, бұл өз кезегінде ревматоидты артрит, анкилоздық спондилит, ішек қабыну аурулары, псориаз, гидраденит суппуратива және рефрактерлі астма сияқты аутоиммундық ауруларға байланысты көптеген клиникалық проблемаларды тудырады. Бұл аурулар кейде ТНФ ингибиторларын қолдану арқылы емделеді. Бұл ингибицияға ТНФ-ке тікелей байланысатын инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia) сияқты моноклональды антиденелер немесе ТНФ-ке ТНФР-ге қарағанда жоғарырақ аффинитетпен байланысатын этанерцепт (Enbrel) сияқты айналымдық рецептордың қосылған ақуызы көмегімен қол жеткізіледі. Дегенмен, ТНФ ингибиторларымен емделген кейбір пациенттерде аурудың күшеюі немесе аутоиммунитеттің жаңадан басталуы байқалады. ТНФ-ның иммунодепрессивтік әсері де бар сияқты. Мүмкін механизмнің бір түсіндірмесі – ТНФ-нің ісік некрозы факторының 2-ші рецепторына (TNFR2) байланысуының нәтижесінде регуляторлық T жасушаларына (Tregs) оң әсер ететіні. ТНФ-қа қарсы терапияның қатерлі ісіктерді емдеудегі тиімділігі шамалы. Бүйрек клеткалық карциномасымен емделген пациенттердің кейбіреулерінде инфликсимаб аурудың ұзаққа созылған тұрақтандыруына әкелді. Этанерцепт сүт безі және жұмыртқа безі қатерлі ісігімен ауырған пациенттерде сыналып, кейбір науқастарда IL-6 және CCL2 деңгейі төмендеуі арқасында аурудың ұзаққа созылған тұрақтандырылуы байқалды. Алайда, панкреастың қатерлі ісігімен ауырған пациенттерді емдеу үшін гемцитабинге инфликсимаб немесе этанерцепт қосылуы плацебомен салыстырғанда тиімділікте ешқандай айырмашылық көрсетпеді.
TNF promotes the inflammatory response, which, in turn, causes many of the clinical problems associated with autoimmune disorders such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, inflammatory bowel disease, psoriasis, hidradenitis suppurativa and refractory asthma. These disorders are sometimes treated by using a TNF inhibitor. This inhibition can be achieved with a monoclonal antibody such as infliximab (Remicade) binding directly to TNF, adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) or with a decoy circulating receptor fusion protein such as etanercept (Enbrel) which binds to TNF with greater affinity than the TNFR. On the other hand, some patients treated with TNF inhibitors develop an aggravation of their disease or new onset of autoimmunity. TNF seems to have an immunosuppressive facet as well. One explanation for a possible mechanism is this observation that TNF has a positive effect on regulatory T cells (Tregs), due to its binding to the tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2). Anti TNF therapy has shown only modest effects in cancer therapy. Treatment of renal cell carcinoma with infliximab resulted in prolonged disease stabilization in certain patients. Etanercept was tested for treating patients with breast cancer and ovarian cancer showing prolonged disease stabilization in certain patients via downregulation of IL 6 and CCL2. On the other hand, adding infliximab or etanercept to gemcitabine for treating patients with advanced pancreatic cancer was not associated with differences in efficacy when compared with placebo.
Өзара әрекеттесулер
TNF, TNFRSF1A-мен өзара әрекеттесетіні көрсетілген.
TNF has been shown to interact with TNFRSF1A.
Номенклатура
LTα енді TNFβ деп аталмағандықтан, бұрынғы ген символы болған TNFα қазір HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee) дерекқоры көрсеткендей, жай ғана TNF деп аталады.
Because LTα is no longer referred to as TNFβ, TNFα, as the previous gene symbol, is now simply called TNF, as shown in HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee) database.