Нейротрофтар отбасысы және олардың нейронға әсері

Кіріспе

Ақуыз отбасы

Нейротрофиндер – нейрондардың тірі қалуын, дамуын және жұмыс істеуін ынталандыратын ақуыздар тобы. Олар өсу факторлары класына жатады, яғни белгілі бір жасушаларға тірі қалу, дифференциалдану немесе өсу туралы сигнал бере алатын секрецияланған ақуыздар. Нейротрофиндер сияқты нейрондардың тірі қалуын қолдайтын өсу факторлары нейротрофтық факторлар деп аталады. Нейротрофтық факторлар мақсатты тіндермен бөлініп шығады және байланысқан нейронның бағдарламаланған жасуша өлімін бастауына кедергі келтіре отырып, нейрондардың тірі қалуына жағдай жасайды. Нейротрофиндер сонымен қатар нейрондарды құру үшін прогенторлық жасушалардың дифференциациясын тудырады. Сүтқоректілердің миындағы нейрондардың басым көпшілігі туа біткенге дейін қалыптасса да, ересектердің миының кейбір бөліктері (мысалы, гиппокамп) нейрондық сабақ жасушаларынан жаңа нейрондарды өсіру қабілетін сақтайды, бұл процесс нейрогенез деп аталады. Нейротрофиндер – нейрогенезді ынталандыруға және бақылауға көмектесетін химиялық заттар.

Терминология

Құрама Штаттар Ұлттық медицина кітапханасының медициналық тақырыптар тізілімінде нейротрофин термині нейротрофтық фактордың синонимі ретінде қолданылуы мүмкін, бірақ нейротрофин термині көбінесе құрылымдық жағынан байланысты төрт факторға арналған: жүйке өсу факторы (NGF), мидан туындаған нейротрофтық фактор (BDNF), нейротрофин 3 (NT 3) және нейротрофин 4 (NT 4). Нейротрофин 6 және нейротрофин 7 де бар, бірақ олар тек зебра балықтарында ғана табылған.

Функция

Омыртқалылардың жүйке жүйесінің даму кезінде көптеген нейрондар артық болып қалады (өйткені олар өліп, мақсатты жасушалармен байланыса алмайды және т.б.) және жойылады. Сонымен қатар, дамушы нейрондар аксондық өсінділерді жіберіп, мақсатты жасушалармен байланысады. Мұндай жасушалар өздерінің иннервация дәрежесін (аксондық байланыстардың санын) нейронның тірі қалуы үшін қажетті әртүрлі спецификалық нейротрофтық факторларды бөліп шығару арқылы реттейді. Солардың бірі – жүйке өсу факторы (NGF немесе бета NGF), омыртқалы жануарлардың протеині, симпатикалық және эмбрионалдық сезім нейрондарының бөлінуін және дифференциациялануын ынталандырады. NGF көбінесе орталық жүйке жүйесінен (ОЖЖ) тыс жерде кездеседі, бірақ ересектердің ОЖЖ тіндерінде шамалы мөлшерде анықталған, бірақ оның физиологиялық рөлі әлі белгісіз. Шеткі және орталық нейрондарда нейротрофиндер жүйке жасушаларының тірі қалуы, дифференциациялануы және күйін сақтау үшін маңызды реттегіштер болып табылады. Олар – жүйке клеткаларын тірі ұстауға көмектесетін жүйке жүйесіне бөлінетін шағын протеиндер. Нейротрофиндерге байланыса алатын гликозильденген рецепторлардың екі ерекше класы бар. Бұл екі протеин – барлық нейротрофиндерге байланысатын p75 (NTR) және әрқайсысы әртүрлі нейротрофиндерге тән Trk субтиптері. Жоғарыда көрсетілген құрылым – нейротрофин 3 (NT 3) пен гликозильденген p75 (NRT) эктодоменінің 2.6 Å ажыратымдылықтағы кристалдық құрылымы, симметриялық кристалдық құрылымды құрайтын кешен.

Қабылдағыштар

Нейротрофиндерге екі түрлі рецептор бар: p75 және тирозинкиназа рецепторларының "Trk" отбасысы.

Жүйке өсу факторы

Нервтің өсу факторы (NGF) – нейронның мақсатты жасушасы шығаратын прототиптік өсу факторы болып табылатын ақуыз. NGF симпатикалық және сезімтал нейрондардың тірі қалуы және күйін сақтауы үшін маңызды. NGF мақсатты жасушалардан бөлінеді, нейронның жоғары сәйкестікке ие TrkA рецепторына байланысып, оны белсендіреді, содан кейін жауап беретін нейронға сіңіріледі. NGF/TrkA кешені кейін нейронның клеткалық денесіне қайта тасымалданады. NGF-ның аксон ұшынан сомаға қарай қозғалысы нейрондардың қашықтықтан сигнал беруіне қатысты деп саналады.

Мидан алынған нейротрофтық фактор

Мидан туындаған нейротрофтық фактор (BDNF) – бастапқыда мида табылган, бірақ периферияда да кездесетін нейротрофтық фактор. Нақтырақ айтқанда, бұл орталық және шеткі жүйке жүйесінің белгілі бір нейрондарына әсер ететін ақуыз; ол қазіргі нейрондардың тірі қалуын қолдайды және аксондар мен дендриттердің өсуі арқылы жаңа нейрондар мен синапстардың өсуі мен дифференциациялануын ынталандырады. Мида ол гиппокамп, қыртыс, миша және базальды алдыңғы мида белсенді – бұл оқу, есте сақтау және жоғары ойлау үшін өте маңызды аймақтар. BDNF, NGF-дан кейін және нейротрофин-3-тен бұрын сипатталған екінші нейротрофтық фактор болды. BDNF – нейрогенезді күшейтуге ең қабілетті заттардың бірі. BDNF-ті өндіруге қабілеті жоқ тышқандар ми мен сезімталдық жүйке жүйесінің дамуында кемшіліктерге ұшырайды және көбінесе туғаннан кейін көп ұзамай қайтыс болады, бұл BDNF жүйке дамуында маңызды рөл атқаратынын көрсетеді. Атына қарамастан, BDNF мида ғана емес, түрлі тіндер мен жасуша түрлерінде де кездеседі. Оның экспрессиясы торлы қабықшада, орталық жүйке жүйесінде, моторлық нейрондарда, бүйректерде және простатада байқалады. Дене шынықтыру BDNF мөлшерін арттырады және осылайша нейропластикалық өзгерістерге мүмкіндік береді.

Нейротрофин-3

Нейротрофин 3, немесе NT 3 – нейротрофтық фактор, нейротрофиндердің NGF тұқымдастығына жатады. Бұл – шеттік және орталық жүйке жүйесінің белгілі бір нейрондарына әсер ететін ақуыздық өсу факторы; ол қалыптасқан нейрондардың тірі қалуын және дифференциациялануын қолдайды, сондай-ақ жаңа нейрондар мен синапстардың өсуі мен дифференциациялануын ынталандырады. NT 3 – NGF және BDNF-тен кейін сипатталған үшінші нейротрофтық фактор. NT 3 нейротрофиндердің арасында оның ықпал ете алатын нейрондар саны бойынша ерекшеленеді, себебі ол екі рецепторлы тирозинкиназа нейротрофин рецепторын (TrkC және TrkB) белсендіре алады. NT 3 өндіре алмай туған егеуқұйрықтарда проприоцептивті және механорецептивті сезім нейрондарының белгілі бір топтары жоғалады.

Нейротрофин-4

Нейротрофин 4 (NT 4) – негізінен TrkB рецепторы тирозинкиназасы арқылы сигнал беретін нейротрофтық фактор. Ол NT4, NT5, NTF4 және NT 4/5 деп те аталады.

DHEA және DHEA сульфаты

Эндогенді стероидтар дегидроэпиандростерон (DHEA) және оның сульфат эфирі, DHEA сульфаты (DHEA S) TrkA және p75NTR-нің шағын молекулалы агонистері ретінде жоғары туыстықпен (шамамен 5 нМ) анықталды, сондықтан олар «микроневротрофиндер» деп аталады. DHEA TrkB және TrkC-мен байланысатыны анықталды, бірақ ол TrkC-ні белсендіргенмен, TrkB-ні белсендіре алмады. Олар нейрондардың апоптотикалық бағдарламаланған жасуша өліміне (ПЖӨ) де маңызды рөл атқарады. Нейрондардағы нейротрофтық тіршілік ету сигналдары нейротрофиндердің тиісті Trk рецепторларымен жоғары туыстықпен байланысу арқылы жүзеге асырылады. Пронеуротрофиндер (проНТ) – биологиялық белсенді, тілінген емес пропептидтер түрінде бөлінетін нейротрофиндер. p75NTR цитоплазмалық құйрығында апоптоз жолын белсендіретін өлім домені бар. p75NTR арқылы медиацияланған апоптозда сортилиннің маңыздылығы p75NTR экспрессиясын білдіретін нейрондарда сортилин экспрессиясын тежеу арқылы, сондай-ақ proBDNF-тің p75NTR және сортилинмен байланысуын болдырмау және апоптоздық әсерді жою арқылы көрсетілді. Нейротрофиндердің болмаған жағдайында TrkA немесе TrkC рецепторларының экспрессиясы апоптозға алып келуі мүмкін, бірақ бұл механизм толыққанды түсініксіз. NGF (TrkA үшін) немесе NT3 (TrkC үшін) қосу осы апоптозды болдырмайды. Көбінесе орталық нерв жүйесінде (ОНЖ) кездесетін TrkB экспрессиясы апоптозды тудырмайды. Тригеминалды ганглиялар, петрозальді ганглиялар және кохлеарлық ганглиялар. Сонымен қатар, олардың ОНЖ-де орналасқан беттік моторикалық нейрондарының да шағын жоғалтуы байқалды. Бұл тышқандардың тіршілік ету қабілеті орташа болды. NT4 жоқ тышқандарда петрозальді ганглиялардың орташа жоғалтуы, ал DRG, тригеминалды ганглиялар және вестибулярлық ганглиялардың шағын жоғалтуы болды. NT4 жоқ тышқандарда беттік моторикалық нейрондардың шағын жоғалтуы да байқалды. Бұл тышқандардың тіршілік ету қабілеті жоғары болды. NT3 жоқ тышқандарда DRG, тригеминалды ганглиялар, кохлеарлық ганглиялар және жоғарғы мойын ганглияларының көп бөлігі жоғалды, ал петрозальді ганглиялар мен вестибулярлық ганглиялардың шағын жоғалтуы байқалды. Сонымен қатар, NT3 жоқ тышқандарда жұлындық моторикалық нейрондардың орташа жоғалтуы байқалды. Бұл тышқандардың тіршілік ету қабілеті өте төмен болды. Бұл нәтижелер әртүрлі нейротрофиндердің жоқтығы әртүрлі нейрон популяцияларының жоғалтуына әкеледі (көбінесе шеттік нерв жүйесінде). Сонымен қатар, нейротрофтық тіршілік ету сигналының жоқтығы апоптозға алып келеді.

The endogenous steroids dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate ester, DHEA sulfate (DHEA S), have been identified as small molecule agonists of the TrkA and p75NTR with high affinity (around 5 nM), and hence as so called "microneurotrophins". DHEA has also been found to bind to the TrkB and TrkC, though while it activated the TrkC, it was unable to activate the TrkB. They also play an important role in the apoptotic programmed cell death (PCD) of neurons. Neurotrophic survival signals in neurons are mediated by the high affinity binding of neurotrophins to their respective Trk receptor. Proneurotrophins (proNTs) are neurotrophins which are released as biologically active uncleaved pro peptides. The p75NTR contains a death domain on its cytoplasmic tail which when cleaved activates an apoptotic pathway. The importance of sortilin in p75NTR mediated apoptosis is exhibited by the fact that the inhibition of sortilin expression in neurons expressing p75NTR suppresses proNGF mediated apoptosis, and the prevention of proBDNF binding to p75NTR and sortilin abolished apoptotic action. The expression of TrkA or TrkC receptors in the absence of neurotrophins can lead to apoptosis, but the mechanism is poorly understood. The addition of NGF (for TrkA) or NT 3 (for TrkC) prevents this apoptosis. The expression of TrkB, which is found mainly in the CNS, does not cause apoptosis. trigeminal ganglia, nodose petrosal ganglia and cochlear ganglia. In addition they also had minor losses of their facial motoneurons located in the CNS. The viability of these mice was moderate. The NT 4 knockout mice had moderate losses of their nodose petrosal ganglia and minor losses of their DRG, trigeminal ganglia and vestibular ganglia. The NT 4 knockout mice also had minor losses of facial motoneurons. These mice were very viable. The NT 3 knockout mice had losses of a majority of their DRG, trigeminal ganglia, cochlear ganglia and superior cervical ganglia and moderate losses of nodose petrosal ganglia and vestibular ganglia. In addition the NT 3 knockout mice had moderate losses of spinal moroneurons. These mice had very poor viability. These results show that the absence of different neurotrophins result in losses of different neuron populations (mainly in the PNS). Furthermore, the absence of the neurotrophin survival signal leads to apoptosis.