Введение
Семейство белков
Нейротрофины – это семейство белков, индуцирующих выживание, развитие и функционирование нейронов. Они относятся к классу факторов роста – секретируемых белков, способных передавать сигналы конкретным клеткам о выживании, дифференцировке или росте. Факторы роста, такие как нейротрофины, способствующие выживанию нейронов, известны как нейротрофические факторы. Нейротрофические факторы секретируются тканью-мишенью и действуют, предотвращая запуск запрограммированной клеточной гибели в ассоциированных нейронах, тем самым обеспечивая их выживание. Нейротрофины также индуцируют дифференцировку клеток-предшественников в нейроны. Хотя подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих формируется в пренатальном периоде, некоторые области мозга взрослого организма (например, гиппокамп) сохраняют способность к росту новых нейронов из нейральных стволовых клеток – процесс, известный как нейрогенез. Нейротрофины – это химические вещества, которые помогают стимулировать и контролировать нейрогенез.
Терминология
Согласно медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США, термин «нейротрофин» может использоваться как синоним «нейротрофического фактора», однако термин «нейротрофин» обычно относится к четырем структурно родственным факторам: фактору роста нервов (NGF), мозговыводному нейротрофическому фактору (BDNF), нейротрофину-3 (NT-3) и нейротрофину-4 (NT-4). Нейротрофин-6 и нейротрофин-7 также существуют, но встречаются только у данио рерио (рыб-зебр).
Функция
Во время развития нервной системы позвоночных многие нейроны становятся избыточными (вследствие гибели, неспособности установить связь с клетками-мишенями и т.д.) и подвергаются элиминации. Одновременно с этим развивающиеся нейроны отправляют аксонные отростки, контактирующие с клетками-мишенями. Эти клетки регулируют степень иннервации (количество аксональных связей) посредством секреции различных специфических нейротрофических факторов, необходимых для выживания нейронов. Одним из таких факторов является фактор роста нервов (NGF или бета-NGF) – белок позвоночных, стимулирующий деление и дифференцировку симпатических и эмбриональных сенсорных нейронов. NGF преимущественно обнаруживается за пределами центральной нервной системы (ЦНС), однако незначительные следы были выявлены в тканях ЦНС взрослых особей, хотя их физиологическая роль остается неизвестной. В периферических и центральных нейронах нейротрофины выступают важными регуляторами выживания, дифференцировки и поддержания нервных клеток. Это небольшие белки, секретируемые в нервную систему для поддержания жизнеспособности нервных клеток. Существуют два различных класса гликозилированных рецепторов, способных связываться с нейротрофинами. Эти два белка – p75 (NTR), связывающийся со всеми нейротрофинами, и подтипы Trk, каждый из которых специфичен к определенному нейротрофину. Описанная выше структура представляет собой кристаллическую структуру с разрешением 2,6 Å комплекса нейротрофина 3 (NT 3) с эктодоменом гликозилированного p75 (NRT), формирующего симметричную кристаллическую решетку.
Рецепторы
Существуют два класса рецепторов для нейротрофинов: p75 и семейство тирозинкиназных рецепторов "Trk".
Фактор роста нервов
Нервный фактор роста (NGF), прототипический фактор роста, — это белок, секретируемый клеткой-мишенью нейрона. NGF критически важен для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов. NGF высвобождается из клеток-мишеней, связывается и активирует свой высокоаффинный рецептор TrkA на нейроне и интернализируется в реагирующий нейрон. Комплекс NGF/TrkA впоследствии транспортируется обратно в тело клетки нейрона. Считается, что этот транспорт NGF от кончика аксона к соме участвует в передаче сигналов на большие расстояния.
Нейротрофический фактор, полученный из мозга
Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) – это нейротрофический фактор, изначально обнаруженный в мозге, но также присутствующий и в периферических тканях. По сути, это белок, оказывающий влияние на определенные нейроны центральной и периферической нервной системы; он способствует выживанию существующих нейронов и стимулирует рост и дифференцировку новых нейронов и синапсов посредством аксонального и дендритного ветвления. В мозге он активен в гиппокампе, коре головного мозга, мозжечке и базальных отделах переднего мозга – областях, критически важных для обучения, памяти и когнитивных функций. BDNF был вторым идентифицированным нейротрофическим фактором, после NGF и перед нейротрофином-3. BDNF – одно из наиболее эффективных веществ, стимулирующих нейрогенез. Мыши, рожденные без способности синтезировать BDNF, страдают от нарушений развития мозга и сенсорной нервной системы и обычно погибают вскоре после рождения, что указывает на важную роль BDNF в нормальном развитии нервной системы. Вопреки своему названию, BDNF обнаруживается в различных тканях и клетках, а не только в мозге. Его экспрессия наблюдается в сетчатке, ЦНС, мотонейронах, почках и предстательной железе. Физические упражнения доказали свою способность повышать уровень BDNF и, таким образом, способствовать нейропластичности.
Нейротрофин-3
Нейротрофин 3, или NT-3, — это нейротрофический фактор, принадлежащий к семейству нейротрофинов NGF. Это белковый фактор роста, оказывающий влияние на определенные нейроны периферической и центральной нервной системы; он способствует выживанию и дифференцировке существующих нейронов, а также стимулирует рост и дифференцировку новых нейронов и синапсов. NT-3 является третьим нейротрофическим фактором, который был охарактеризован после NGF и BDNF. NT-3 уникален среди нейротрофинов по числу нейронов, которые он потенциально может стимулировать, благодаря своей способности активировать два рецептора нейротрофинов тирозинкиназы (TrkC и TrkB). Мыши, рожденные без способности синтезировать NT-3, демонстрируют потерю проприоцептивных и некоторых подтипов механорецептивных сенсорных нейронов.
Нейротрофин-4
Нейротрофин 4 (NT 4) — это нейротрофический фактор, который преимущественно сигнализирует через рецепторную тирозинкииназу TrkB. Он также известен как NT4, NT5, NTF4 и NT 4/5.
DHEA и сульфат DHEA
Эндогенные стероиды дегидроэпиандростерон (DHEA) и его сульфатный эфир, сульфат DHEA (DHEA S), были идентифицированы как малые молекулы-агонисты TrkA и p75NTR с высокой аффинностью (около 5 нМ) и, следовательно, как так называемые "микроневротрофины". Также было обнаружено, что DHEA связывается с TrkB и TrkC, хотя он активировал TrkC, но не смог активировать TrkB. Они также играют важную роль в апоптотической запрограммированной гибели клеток (ПГК) нейронов. Нейротрофические сигналы выживания в нейронах опосредуются высокоаффинным связыванием нейротрофинов с их соответствующими Trk-рецепторами. Пронеуротрофины (проНТ) – это нейротрофины, которые высвобождаются в виде биологически активных нерасщепленных пропептидов. p75NTR содержит домен смерти в своем цитоплазматическом хвосте, который при расщеплении активирует апоптотический путь. Важность сортилина в апоптозе, опосредованном p75NTR, подтверждается тем фактом, что ингибирование экспрессии сортилина в нейронах, экспрессирующих p75NTR, подавляет апоптоз, опосредованный proNGF, а предотвращение связывания proBDNF с p75NTR и сортилином отменяет апоптотическое действие. Экспрессия рецепторов TrkA или TrkC в отсутствие нейротрофинов может приводить к апоптозу, но механизм этого процесса изучен недостаточно. Добавление NGF (для TrkA) или NT-3 (для TrkC) предотвращает этот апоптоз. Экспрессия TrkB, который в основном находится в ЦНС, не вызывает апоптоза. У мышей с нокаутом по гену NT-4 наблюдались умеренные потери петрозальных ганглиев и незначительные потери DRG, тригеминальных и вестибулярных ганглиев. Также у этих мышей отмечались незначительные потери лицевых мотонейронов, расположенных в ЦНС. Жизнеспособность этих мышей была умеренной. У мышей с нокаутом по гену NT-4 наблюдались умеренные потери петрозальных ганглиев и незначительные потери DRG, тригеминальных и вестибулярных ганглиев. У этих мышей также были незначительные потери мотонейронов лица. Эти мыши были очень жизнеспособными. У мышей с нокаутом по гену NT-3 наблюдались потери большей части DRG, тригеминальных ганглиев, кохлеарных ганглиев и верхних шейных ганглиев, а также умеренные потери петрозальных и вестибулярных ганглиев. Кроме того, у мышей с нокаутом по гену NT-3 наблюдались умеренные потери спинальных мотонейронов. Жизнеспособность этих мышей была очень низкой. Эти результаты показывают, что отсутствие различных нейротрофинов приводит к потере различных популяций нейронов (в основном в ПНС). Кроме того, отсутствие нейротрофического сигнала выживания приводит к апоптозу.