Иммундық жүйедегі Т-реттеуші жасушалар

Кіріспе

Иммундық жүйенің ақ қан жасушалары

Реттеуші Т-жасушалар (Tregs /ˈt//iː//r//ɛ//g/ немесе Treg жасушалары), бұрынғыда T-супрессорлық жасушалар деп белгілі болған, иммундық жүйені реттейтін, өзіндік антигендерге төзімділікті сақтайтын және аутоиммундық аурулардың алдын алатын Т-жасушалардың кіші тобы. Treg жасушалары иммунодепрессивті болып табылады және әдетте эффектті Т-жасушаларының индукциясын және көбеюін басады немесе төмендетеді. Treg жасушалары CD4, FOXP3 және CD25 биомаркерлерін көрсетеді және CD4+ жасушаларымен бірдей тектен шыққан деп есептеледі. Эффектті Т-жасушалары да CD4 және CD25 экспрессиялайтындықтан, Treg жасушаларын эффектті CD4+ жасушаларынан тиімді ажырату өте қиын, бұл оларды зерттеуді қиындатады. Зерттеулер көрсеткендей, трансформациялық өсу факторы бета (TGF β) цитокині Treg жасушаларының CD4+ жасушаларынан дифференциациялануы үшін қажетті және Treg жасушаларының гомеостазын сақтауда маңызды рөл атқарады. Жануарлар моделіндегі зерттеулер Treg жасушаларын модуляциялау аутоиммундық ауруларды және қатерлі ісіктерді емдеуге, сондай-ақ ағза трансплантациясын және жараның жазылуын жеңілдетуге көмектеседі деген болжам бар. Олардың қатерлі ісікке қатысты әсері күрделі. Treg жасушалары қатерлі ісігі бар адамдарда көбінесе жоғарылап кетеді және көптеген ісіктердің орнына жиналады. Адамдар мен жануарлар моделіндегі зерттеулер ісік микроортасында Treg жасушаларының жоғары саны нашар жағдайдың көрсеткіші екенін және Treg жасушалары ісік иммунитетін басады, осылайша организмнің қатерлі жасушалардың өсуін бақылау қабілетін шектейді деген қорытындыға келді. Иммунотерапиялық зерттеулер Т-жасушаларын реттеудің қатерлі ісіктерді емдеуде қалай қолданылуын зерттеп жатыр.

Халық саны

Т-регуляторлық жасушалар – иммундық жүйенің басқа жасушалардың иммундық жауаптарын басатын құрамы болып табылады. Бұл иммундық жүйедегі маңызды "өздік тексеру" механизмі, ол шамадан тыс реакциялардың алдын алады. Регуляторлық Т-жасушалар көптеген түрлерге бөлінеді, олардың ең жақсы зерттелгені CD4, CD25 және FOXP3 (CD4+CD25+ регуляторлық Т-жасушалары) экспрессиялейтін жасушалар. Бұл Treg жасушалары көмекші Т-жасушаларынан өзгеше. Тағы бір регуляторлық Т-жасушалар тобы – Treg17 жасушалары. Регуляторлық Т-жасушалар, организмге енген зиянкестерді табысты жойғаннан кейін иммундық жауапты тоқтатуға, сондай-ақ аутоиммунитеттің алдын алуға қатысады. CD4+ FOXP3+ CD25(жоғары) регуляторлық Т-жасушалары "табиғи түрде пайда болатын" регуляторлық Т-жасушалар деп аталады, оларды in vitro жаратылатын "супрессорлық" Т-жасушалар популяциясынан ажырату үшін. Қосымша регуляторлық Т-жасушалар популяцияларына Tr1, Th3, CD8+CD28− және Qa 1 шектеулі Т-жасушалары кіреді. Бұл популяциялардың өзін-өзі төзімділікке және иммундық гомеостазға қосқан үлесі толыққанды анықталмаған. FOXP3 егеуқұйрық CD4+CD25+ T жасушаларының жақсы маркері болып табылады, бірақ соңғы зерттеулер CD4+CD25− T жасушаларында да FOXP3 экспрессиясының болуын көрсетті. Адамдарда FOXP3 жаңадан белсендірілген конвенционалды Т-жасушаларында да экспрессияланады, сондықтан ол адамдардың Treg жасушаларын нақты анықтауға мүмкіндік бермейді.

Даму

Т-клеткалардың барлығы сүйек кемігіндегі бауыршақ клеткалардан пайда болады, олар тимуста өз тегіне бейімделеді. Барлық Т-клеткалар ДН (қос теріс) сатысында CD4 CD8 TCR клеткалары ретінде басталады, онда әрбір клетка өзінің Т-клетка рецептор гендерін қайта құрастырып, бірегей, функционалдық молекула құрайды. Олар, өз кезегінде, тимикалық қабықтағы клеткаларға қарсы өзіндік МНҚ-мен (МHC) минималды деңгейде өзара әрекеттесуге тестілеуден өтеді. Егер олар осы сигналдарды алса, көбейіп, CD4 және CD8 екі жақты оң жасушаларға айналады. Treg клеткаларының іріктелуі мидальдағы радиоқабылдағыштыққа төзімді гематопоэтикалық МНҚ II класын экспрессиялайтын клеткаларда немесе тимустағы Хассал денелерінде жүреді. DP (қос оң) сатысында олар тимустағы клеткалармен өзара әрекеттесу арқылы іріктеледі, Foxp3 транскрипциясын бастайды және Treg клеткаларына айналады, бірақ Foxp3 экспрессиясын бір оң сатыға дейін бастамауы мүмкін, сол кезде олар функционалды Treg клеткалары болады. Treg клеткалары NKT немесе γδ T клеткаларының шектеулі TCR экспрессиясына ие емес; Treg клеткалары эффектілі T клеткаларына қарағанда үлкен TCR әртүрлілігіне ие, өзіндік пептидтерге бейім. Treg клеткаларын іріктеу процесі МНҚ кешенімен өзіндік пептидтің өзара әрекеттесуінің туыстығымен анықталады. Treg клеткасына айналу үшін іріктеу – «Алтын қағида» процесі, яғни тым жоғары емес, тым төмен емес, бірақ дәл дұрыс; өте күшті сигналдар алатын Т-клетка апоптоздық өлімге ұшырайды; әлсіз сигнал алған клетка аман қалып, эффектілі клеткаға айналады. Егер Т-клетка аралық сигнал алса, ол реттеуші клеткаға айналады. Т-клетканың белсендірілу процесінің кездейсоқ сипатына байланысты, берілген TCR-мен барлық Т-клетка популяциясы Тэф және Treg араласымен аяқталады – қатынастардың салыстырмалы үлесі Т-клетканың өзіндік пептид МНҚ-ға деген туыстығымен анықталады. Тіпті, спецификалық антиген бөлетін стромада іріктелген TCR трансгендік клеткалары бар егешкі үлгілерінде де жою немесе түрлендіру толық емес. Өзіндік пептид МНҚ кешенімен өзара әрекеттескеннен кейін Т-клетка IL-2R, CD25 және TNFR суперотбасының мүшелерін – GITR, OX40 және TNFR2 жоғарылатуы керек, содан кейін CD25+FOXP3 Treg клеткасының алғашқы клеткасына айналады. Толыққанды Treg клеткасына айналу үшін FOXP3 транскрипциялық факторын жоғарылату қажет, оны γ-тізбекке (CD132) тәуелді цитокиндер, әсіресе IL-2 және/немесе IL-15 қозғайды. Foxp3 экспрессиясын ынталандыру үшін IL-2 жеткіліксіз, басқа цитокиндер қажет. IL-2 өзіндік реактивті тимоциттермен өндірілсе, IL-15 тимустың стромальды клеткаларымен, негізінен mTEC және cTEC өндіреді. CD25+Foxp3high прогенеторларынан алынған Treg клеткалары эксперименталды аутоиммундық энцефаломиелиттен қорғайды, ал CD25+Foxp3low прогенеторларынан алынған Treg клеткалары T-клеткалары тудырған колиттен қорғайды. Бұл клеткалардың тимуста болуы немесе ұрықтың тимустық тінінің культурасына қосылуы жаңа Treg клеткаларының дамуын 34%-ға дейін басады. Тимустағы қайта айналымдағы Treg клеткалары IL-2 рецепторының α-тізбегінің (CD25) жоғары туыстығын (Il2ra генімен кодталған) бөліп, тимустық мидан IL-2 жинап алады және оның концентрациясын төмендетеді. Тимустағы жаңа пайда болған FOXP3+ Treg клеткаларында Il2ra экспрессиясы соншалықты жоғары емес. Адамдарда тимуста CD31 теріс Treg клеткаларының популяциясы табылды. Сондықтан, бұл реттеуші механизм тимустық Treg клеткаларының дамуында адамдарда да жұмыс істеуі мүмкін. Тимустық Treg клеткаларының дамуын тимусқа қайта айналымдағы Treg клеткаларының тудырған оң реттелуі де болуы мүмкін. Тимуста CD24 төмен FOXP3+ популяциясы анықталды, олар перифериялық Treg клеткаларымен салыстырғанда IL-1R2 (Il1r2) экспрессиясының жоғарылауымен сипатталады. Қабынудың салдарынан IL-1β жоғары концентрациясы тимустағы Treg клеткаларының де ново дамуын баяулатады.

All T cells derive from progenitor cells in the bone marrow, which become committed to their lineage in the thymus. All T cells begin as CD4 CD8 TCR cells at the DN (double negative) stage, where an individual cell will rearrange its T cell receptor genes to form a unique, functional molecule, which they, in turn, test against cells in the thymic cortex for a minimal level of interaction with self MHC. If they receive these signals, they proliferate and express both CD4 and CD8, becoming double positive cells. The selection of Tregs occurs on radio resistant hematopoietically derived MHC class II expressing cells in the medulla or Hassall's corpuscles in the thymus. At the DP (double positive) stage, they are selected by their interaction with the cells within the thymus, begin the transcription of Foxp3, and become Treg cells, although they may not begin to express Foxp3 until the single positive stage, at which point they are functional Tregs. Tregs do not have the limited TCR expression of NKT or γδ T cells; Tregs have a larger TCR diversity than effector T cells, biased towards self peptides. The process of Treg selection is determined by the affinity of interaction with the self peptide MHC complex. Selection to become a Treg is a "Goldilocks" process i. e. not too high, not too low, but just right; a T cell that receives very strong signals will undergo apoptotic death; a cell that receives a weak signal will survive and be selected to become an effector cell. If a T cell receives an intermediate signal, then it will become a regulatory cell. Due to the stochastic nature of the process of T cell activation, all T cell populations with a given TCR will end up with a mixture of Teff and Treg – the relative proportions determined by the affinities of the T cell for the self peptide MHC. Even in mouse models with TCR transgenic cells selected on specific antigen secreting stroma, deletion or conversion is not complete. After interaction with self peptide MHC complex, T cell has to upregulate IL 2R, CD25 and TNFR superfamily members GITR, OX40 and TNFR2 to become CD25+FOXP3 Treg cell progenitor. To become mature Treg, FOXP3 transcription factor has to be upregulated which is driven by γ chain (CD132) dependent cytokines, in particular IL 2 and/or IL 15. Only IL 2 alone is not sufficient to stimulate Foxp3 expression, other cytokines are needed. Whereas IL 2 is produced by self reactive thymocytes, IL 15 is produced by stromal cells of the thymus, mainly mTECs and cTECs. Tregs derived from CD25+Foxp3high progenitors protect from experimental auto immune encephalomyelitis, whereas those derived from CD25+Foxp3low progenitors protect from T cell induced colitis. The presence of this cells in thymus or addition into fetal thymic tissue culture suppress development of new Treg cells by 34–60%, Recirculating T reg cells in thymus express high amount of high affinity IL 2 receptor α chain (CD25) encoded by Il2ra gene which gather IL 2 from thymic medulla, and decrease its concentration. New generated FOXP3+ Treg cells in thymus have not so high amount of Il2ra expression. In humans, there was found population of CD31 negative Treg cells in thymus. So it is possible that this regulatory mechanism of thymic Treg cells development is also functional in humans. There is probably also positive regulation of thymic Treg cells development caused by recirculating Treg cells into thymus. There was found population of CD24 low FOXP3+ in thymus with increased expression of IL 1R2 (Il1r2) compared with peripheral Treg cells. High concentration of IL 1β caused by inflammation decrease de novo development of Treg cells in thymus.

Функция

Иммундық жүйе өзіндік және бөтенді ажырата білуі тиіс. Өзіндік/бөтенді ажырату қате болған жағдайда, иммундық жүйе организмнің жасушалары мен тіндерін жояды, нәтижесінде аутоиммундық аурулар пайда болады. Реттеуші Т-жасушалары иммундық жүйенің белсенділігін белсенді түрде басып, патологиялық өзіндік реактивтілікті, яғни аутоиммундық ауруды алдын алады. Реттеуші Т-жасушаларының иммундық жүйедегі маңызды ролі, реттеуші Т-жасушаларының генетикалық жетіспеушілігінен туындайтын ауыр аутоиммундық синдроммен (IPEX синдромы – төменде қараңыз) дәлелденеді. Реттеуші Т-жасушаларының өзінің басу/реттеу қызметін жүзеге асыратын молекулалық механизмі толық анықталмаған және қарқынды зерттеулердің нысаны болып табылады. In vitro эксперименттерінде, басылатын жасушамен жасушалық байланыстың қажеттілігі туралы әртүрлі нәтижелер алынған. Иммундық басудың ұсынылатын кейбір механизмдері: Реттеуші Т-жасушалары бірқатар тежеуші цитокиндерді өндіреді. Оларға TGF β, интерлейкин 35 және интерлейкин 10 жатады. Сондай-ақ, реттеуші Т-жасушалары басқа жасуша түрлерін интерлейкин 10-ды экспрестеуге ынталандыра алады. Реттеуші Т-жасушалары Гранзим B-ні өндіреді, ол өз кезегінде эффекторлық жасушалардың апоптозын тудырады. Гранзим B жетіспейтін егешқұйрықтардың реттеуші Т-жасушалары эффекторлық Т-жасушаларының белсенділігін басуда аз тиімді болып табылады. Дендриттік жасушалармен тікелей өзара әрекеттесу арқылы және иммуносупрессивті индоламин 2,3 диоксигеназаның индукциясы арқылы кері сигнал беру. CD39 және CD73 эктоферменттері арқылы иммуносупрессивті аденозин өндіру арқылы сигнал беру. LAG3 және TIGIT арқылы дендриттік жасушалармен тікелей өзара әрекеттесу арқылы. Treg-тің дендриттік жасушалармен өзара әрекеттесуін қарастыру адам жасушалары мен егешқұйрық жасушалары үшін сипатталған механизмдерді ажыратуға мүмкіндік береді. Басқа бақылау механизмі – IL 2 кері байланыс циклы арқылы. Антигенмен белсендірілген Т-жасушалары IL 2-ні өндіреді, ол IL 2 рецепторларына әсер етеді, реттеуші Т-жасушаларын аймақтағы жоғары Т-жасуша белсенділігі туралы ескертеді және оларға қарсы басу реакциясын тудырады. Бұл асыра реакция болмауын қамтамасыз ететін кері байланыс циклы. Егер нақты инфекция болса, басқа қабыну факторлары басуды төмендетеді. Циклдың бұзылуы гиперреактивтілікке әкеледі, реттеу иммундық жауаптың күшін өзгерте алады. Интерлейкин 2-ге қатысты ұқсас ұсыныс – белсенді реттеуші Т-жасушалары интерлейкин 2-ні соншалықты қарқынды сіңіріп алады, олар эффекторлық Т-жасушаларын апоптозды болдырмау үшін жеткілікті мөлшерде қалдырмайды.

The immune system must be able to discriminate between self and non self. When self/non self discrimination fails, the immune system destroys cells and tissues of the body and as a result causes autoimmune diseases. Regulatory T cells actively suppress activation of the immune system and prevent pathological self reactivity, i. e. autoimmune disease. The critical role regulatory T cells play within the immune system is evidenced by the severe autoimmune syndrome that results from a genetic deficiency in regulatory T cells (IPEX syndrome – see also below). The molecular mechanism by which regulatory T cells exert their suppressor/regulatory activity has not been definitively characterized and is the subject of intense research. In vitro experiments have given mixed results regarding the requirement of cell to cell contact with the cell being suppressed. The following represent some of the proposed mechanisms of immune suppression:
Regulatory T cells produce a number of inhibitory cytokines. These include TGF β, Interleukin 35, and Interleukin 10. It also appears that regulatory T cells can induce other cell types to express interleukin 10. Regulatory T cells can produce Granzyme B, which in turn can induce apoptosis of effector cells. Regulatory T cells from Granzyme B deficient mice are reported to be less effective suppressors of the activation of effector T cells. Reverse signalling through direct interaction with dendritic cells and the induction of immunosuppressive indoleamine 2,3 dioxygenase. Signalling through the ectoenzymes CD39 and CD73 with the production of immunosuppressive adenosine. Through direct interactions with dendritic cells by LAG3 and by TIGIT. This review of Treg interactions with dendritic cells provides distinction between mechanisms described for human cells versus mouse cells. Another control mechanism is through the IL 2 feedback loop. Antigen activated T cells produce IL 2 which then acts on IL 2 receptors on regulatory T cells alerting them to the fact that high T cell activity is occurring in the region, and they mount a suppressory response against them. This is a negative feedback loop to ensure that overreaction is not occurring. If an actual infection is present other inflammatory factors downregulate the suppression. Disruption of the loop leads to hyperreactivity, regulation can modify the strength of the immune response. A related suggestion with regard to interleukin 2 is that activated regulatory T cells take up interleukin 2 so avidly that they deprive effector T cells of sufficient to avoid apoptosis.

Табиғи және индукциялық реттеуші Т жасушалары

Т-регуляторлық лимфоциттер онтогенез кезінде тимуста немесе периферияда дамиды. Осыған сәйкес, олар табиғи және индукцияланған Т-регуляторлық жасушаларға бөлінеді. Табиғи Т-регуляторлық лимфоциттер (tTregs, nTregs) FoxP3 және Т-клетка рецепторларының (TCR) салыстырмалы түрде жоғары автоаффинитетімен үздіксіз экспрессиялануымен сипатталады. Бұл жасушалар негізінен денеде қан ағынында немесе лимфа түйіндерінде кездеседі және негізінен автоантигендерге төзімділік береді. Тышқан моделінде iTreg жасушаларының жедел азаюы қабынуға және салмақ жоғалтуға әкеледі. Толеранттылықты сақтаудағы nTreg жасушаларының iTreg жасушаларына үлесі белгісіз, бірақ екеуі де маңызды. nTreg және iTreg жасушалары арасында эпигенетикалық айырмашылықтар байқалды, алғашқысы тұрақты FOXP3 экспрессиясына және кең деметилденуге ие. Кіші ішек ортасында А витаминінің деңгейі жоғары және ретино қышқылы өндірілетін орын. Бұл аймақтағы дендриттік жасушалар өндіретін ретино қышқылы мен TGF-бета, регуляторлық Т-жасушалардың өндірісі үшін сигнал береді. Ішек ортасы TGF-бета және ретино қышқылымен индукцияланған регуляторлық Т-жасушаларға әкелуі мүмкін, олардың кейбіреулері CD161 сияқты лектиндік рецепторды экспресс етеді және жараның жазылуын жеделдету арқылы кедергі тұтастығын сақтауға маманданған. Ішектегі Treg жасушалары антиген енгізілгеннен кейін наив Т-жасушаларынан дифференциацияланады. Жақында адамның регуляторлық Т-жасушаларын наив және алдын ала міндеттелген Th1 және Th17 жасушаларынан Heligmosomoides polygyrus секрециялайтын және Hp TGM (H. polygyrus TGF-бета имикі) деп аталатын паразиттен алынған TGF-бета имикі арқылы индукциялауға болатыны көрсетілді. Hp TGM in vivo қабыну кезінде тұрақты FOXP3 экспрессиялайтын регуляторлық Т-жасушаларын индукциялай алады. Hp TGM индукциялаған адамның FOXP3+ регуляторлық Т-жасушалары қабыну кезінде тұрақты болды және TGF-бета индукциялаған Treg жасушаларымен салыстырғанда CD25, CTLA4 деңгейлері жоғарылаған және FOXP3 Treg-тің спецификалық деметилденген аймағында метилирлеу төмендеген. iTregs RORγt экспрессиялайтын жасушаларға дифференциацияланады және осылайша Th17 жасушаларының фенотипін иеленеді. Бұл жасушалар ішек кедергісі сияқты шырышты лимфоидты тіндердің функцияларымен байланысты. Ішек қабатшасында RORγt экспрессиялайтын Foxp3+ Т-регуляторлық жасушалардың 20-30% табылады және бұл жоғары үлес күрделі ішек микробиомының болуына күшті тәуелді. Germ free (GF) тышқандарда RORγt+ Т-регуляторлық жасушалар саны күрт төмендейді, ал спецификалық патогенсіз (SPF) микробиотамен қайта ояту бұл лимфоциттердің ішектегі қалыпты санын қалпына келтіреді. Ішек микробиотасының RORγt+ Treg жасушаларының пайда болуын қозғайтын механизмі қысқа тізбекті май қышқылдарын (SCFA) өндіруді қамтиды, бұл индукция олардан тәуелді. SCFA диеталық талшықтың ферментациясы мен қорытуының қосалқы өнімі, сондықтан микробсыз тышқандарда SCFA және RORγt Treg жасушаларының концентрациясы өте төмен. RORγt Treg жасушаларының индукциясы ересектерде дендриттік жасушалардың, жаңа туған нәрестелерде Тетис жасушаларының және MHC II антигенін ұсынуына байланысты. RORγt+ Treg жасушалары тимуста жоқ және Helios немесе Neuropilin 1 экспрессиясын жасамайд, бірақ CD44, IL-10, ICOS, CTLA-4, CD39 және CD73 нуклеотидазаларының экспрессиясы жоғары, бұл күшті регуляторлық функцияны көрсетеді. Ерте өмірде пайда болатын RORγt+ Tregs мөлшері ана сүтіне, әсіресе ана сүтіндегі IgA антиденелерінің мөлшеріне әсер етеді. Ересек тышқандарда RORγt+ Tregs және IgA өзара тежелуді көрсетеді. Сол сияқты, сүтінде IgA титрлері жоғары асыраушы аналар емізген тышқандарда IgA титрлері төмен сүтпен тамақтандырылғандарға қарағанда RORγt+ Tregs аз болады. RORγt+ Tregs ауызға қабылданудағы және тағамға аллергияның алдын алудағы маңыздылығы да көрсетілді. Тамаққа аллергиясы бар сәбилердің фекальдық микробиотасының құрамы сау сәбилерге қарағанда өзгеше, фекальдық микробиотаға байланған IgE-нің көбеюі және секреторлық IgA-ның төмендеуі байқалады. Тышқандарда тағамға аллергияға қарсы қорғаныс Clostridiales және Bacteroidales түрлерін енгізу арқылы индукцияланды. Оларды енгізгеннен кейін ішек RORγt+ Treg жасушаларының GATA3+ Treg пайдасына кеңеюі пайда болады, бұл аллергияға қарсы қорғау үшін медиация жасайды. Триптофанның жетіспеушілігі, маңызды аминқышқыл, комменсал микробиотаның метаболизмін өзгертеді, бұл RORγt+ Treg жасушаларының кеңеюіне және Gata3+ Treg жасушаларының азаюына әкеледі. Бұл индукция триптофанды энергия көзі ретінде пайдаланатын комменсал бактериялар өндіретін метаболиттер арқылы Aryl hydrocarbon receptor стимуляциясымен реттеледі. Germ free тышқандардағы RORγt+ Treg жасушаларының саны қабынулы ішек ауруымен байланысты микробиотамен колонизацияланған germ free тышқандарға қарағанда төмен. RORγt+ Treg жасушаларының бұзылуы Th2 жасушаларының кеңеюіне ықпал етеді және RORγt+ Treg жасушаларының төмендеуі жоғары Helios+ Treg жасушаларының санымен өтесіледі. RORγt+ Tregs колиттен қалай қорғайтыны әлі белгісіз.

T regulatory lymphocytes develop during ontogeny either in the thymus or in the periphery. Accordingly, they are divided into natural and induced T regulatory cells. Natural T regulatory lymphocytes (tTregs, nTregs) are characterized by continuous expression of FoxP3 and T cell receptor (TCR) with relatively high autoaffinity. These cells are predominantly found in the body in the bloodstream or lymph nodes and serve mainly to confer tolerance to autoantigens. Acute depletion of the iTreg cell pool in mouse models has resulted in inflammation and weight loss. The contribution of nTreg cells versus iTreg cells in maintaining tolerance is unknown, but both are important. Epigenetic differences have been observed between nTreg and iTreg cells, with the former having more stable FOXP3 expression and wider demethylation. The small intestinal environment is high in vitamin A and is a location where retinoic acid is produced. The retinoic acid and TGF beta produced by dendritic cells within this area signal for production of regulatory T cells. The intestinal environment can lead to induced regulatory T cells with TGF beta and retinoic acid, some of which express the lectin like receptor CD161 and are specialized to maintain barrier integrity by accelerating wound healing. The Tregs within the gut are differentiated from naïve T cells after antigen is introduced. It has recently been shown that human regulatory T cells can be induced from both naive and pre committed Th1 cells and Th17 cells using a parasite derived TGF β mimic, secreted by Heligmosomoides polygyrus and termed Hp TGM (H. polygyrus TGF β mimic). Hp TGM can induce murine FOXP3 expressing regulatory T cells that were stabile in presence of inflammation in vivo. Hp TGM induced human FOXP3+ regulatory T cells were stable in the presence of inflammation and had increased levels of CD25, CTLA4 and decreased methylation in the FOXP3 Treg Specific demethylated region compared to TGF β induced Tregs. The iTregs are able to differentiate into RORγt expressing cells and thus acquire the phenotype of Th17 cells. These cells are associated with the functions of mucosal lymphoid tissues such as the intestinal barrier. In the intestinal lamina propria, 20 30% of Foxp3+ T regulatory cells expressing RORyt are found and this high proportion is strongly dependent on the presence of a complex gut microbiome. In germ free (GF) mice, the population of RORγt+ T regulatory cells is strongly reduced, whereas recolonization by the specific pathogen free (SPF) microbiota restores normal numbers of these lymphocytes in the gut. The mechanism by which the gut microbiota induces the formation of RORγt+ Treg cells involves the production of short chain fatty acids (SCFAs), on which this induction is dependent. SCFAs are a by product of fermentation and digestion of dietary fiber, therefore, microbial free mice have very low concentrations of both SCFAs and RORγt Treg cells. Induction of RORγt Treg cells is also dependent on the presence of dendritic cells in adults, Thetis cells in neonatal and antigen presentation by MHC II. RORγt+ Treg cells are not present in the thymus and do not express Helios or Neuropilin 1, but have high expression of CD44, IL 10, ICOS, CTLA 4, and the nucleotidases CD39 and CD73, suggesting a strong regulatory function. The quantity of early life induced RORγt+ Tregs is influenced by maternal milk, particularly by the amount of IgA antibodies present in the maternal milk. In adult mice, RORγt+ Tregs and IgA exhibit mutual inhibition. Similarly, mice nursed by foster mothers with higher IgA titers in their milk will develop fewer RORγt+ Tregs compared to those fed with milk containing lower IgA titers. RORγt+ Tregs were also shown for their importance in oral tolerance and prevention of food allergies. Infants with developed food allergies have different composition of fecal microbiota in comparison to healthy infants and have increased IgE bound to fecal microbiota and decreased secretory IgA. In mice, protection against food allergies was induced by introduction of Clostridiales and Bacteroidales species. Upon their introduction, expansion of gut RORγt+ Treg cells in favor of GATA3+ Treg occurs, mediating the protection against allergies. Deficiency of tryptophan, an essential amino acid, alters commensal microbiota metabolism which results in expansion of RORγt+ Treg cells and reduction of Gata3+ Treg cells. This induction is possibly regulated by stimulation of Aryl hydrocarbon receptor by metabolites produced by commensal bacteria using tryptophan as an energy source. Lower number of RORγt+ Treg cells is present in germ free mice colonized with microbiota associated with Inflammatory bowel disease compared to germ free mice colonized with healthy microbiota. Dysregulation of RORγt+ Treg cells favors the expansion of Th2 cells and lower number of RORγt+ Treg cells is compensated by increased Helios+ Treg cells. How exactly may RORγt+ Tregs protect from colitis is not yet known.

РОРγt+ реттеуші Т лимфоциттері қатерлі ісікте

Патологиялық жағдайларда колоректальды қатерлі ісікте RORγt+ реттеуші Т-жасушаларының қатысуы болуы мүмкін. IL-17 экспрессиялай алатын RORγt+ Tregs колоректальды қатерлі ісікте кеңейгені анықталды, ал ісік дамыған сайын олар қабынуға қарсы IL-10 экспрессиялау қабілетін жоғалтады. Ұқсас түрде, IL-17 экспрессиялайтын RORγt+ Tregs Крон ауруымен ауыратын науқастардың шырышты қабығында да кеңейеді. Колоректальды қатерлі ісікпен ауыратын егеуқұйрықтарда RORγt+ Tregs-тің жойылуы ісікке тән Т-жасушаларының реактивтілігін күшейтіп, қатерлі ісікке қарсы иммундық бақылауды жақсартты. Бұл жақсару IL-17 жоғалуынан туындамаған, себебі ол қатерлі ісіктің прогрессиясын күшейтетіні дәлелденген.

Gata3+ реттеуші Т лимфоциттері

Трег жасушаларының тағы бір маңызды кіші тобы – Gata3+ Treg жасушалары, олар ішектегі IL-33-қа жауап береді және қабыну кезінде эффектір Т жасушаларының реттелуіне әсер етеді. RORγt+ Treg жасушаларынан айырмашылығы, бұл жасушалар Helios экспрессиялайды және микробиомға тәуелді емес. Gata3+ T рег жасушалары ішек қабынуы кезінде маңызды иммуносупрессорлар болып табылады, ал T рег жасушалары Gata3-ті тіндік қабынуды шектеу үшін пайдаланады. Бұл жасушалар популяциясы ішектегі Th17 Т жасушаларының иммунитетін де шектейді, себебі Gata3 жетіспейтін T рег жасушалары жоғары Rorc және IL-17a транскрипттерін экспресс жасайды.

Ауру

Иммунология саласындағы маңызды мәселе – жүріп жатқан иммундық жауап кезінде Т-регуляторлық жасушалардың иммуносупрессивті белсенділігі қалай реттеледі. Т-регуляторлық жасушалардың иммуносупрессивті функциясы аутоиммундық аурудың дамуын болдырмаса да, инфекциялық микроорганизмдерге қарсы иммундық жауап кезінде ол тиімсіз. Қазіргі гипотезалар бойынша, инфекциялық микроорганизмдермен қарым-қатынас жасағанда, инфекцияны жоюға көмектесу үшін басқа жасушалар Т-регуляторлық жасушалардың белсенділігін тікелей немесе жанама түрде төмендетуі мүмкін. Егешқұйрықтардағы (mouse models) эксперименттік деректер кейбір патогендердің иесінің иммунитетін басу үшін Т-регуляторлық жасушаларды манипуляциялауға бейімделгенін және осылайша өмір сүру мүмкіндіктерін арттыруы мүмкін екенін көрсетеді. Мысалы, Т-регуляторлық жасушалардың белсенділігі ретровирустық инфекциялар (соның ішінде ең танымал ВИЧ), микобактериялық инфекциялар (мысалы, туберкулез) және лейшмания мен безгек сияқты әртүрлі паразиттік инфекциялар сияқты бірнеше инфекциялық жағдайларда артуы хабарланды. Treg жасушалары ВИЧ инфекциясы кезінде маңызды рөл атқарады. Олар иммундық жүйені басады, осылайша нысаналы жасушалардың санын шектейді және қабынуды азайтады, бірақ бұл жасушалық иммундық жауап арқылы вирусты жоюды бұзады және CD4+ Т жасушаларын, соның ішінде жұқтырған жасушаларды демалыс күйіне түсіріп, вирус резервуарын кеңейтеді. Сонымен қатар, Treg жасушалары ВИЧ жұқтыруы мүмкін, тікелей ВИЧ резервуарын ұлғайтады. Осылайша, Treg жасушалары ВИЧ-ті емдеу зерттеулері үшін мақсат ретінде зерттелуде. SIV жұқтырған емес адам приматтарындағы Treg жасушаларын азайту стратегияларының кейбірі вирус белсенділігін қайта оятуға және SIV-ге қатысты CD8+ Т жасушаларының жауабын күшейтуге себеп болды. Регуляторлық Т-жасушалары висцеральді лейшманиоз патологиясында және висцеральді лейшманиозбен емделген науқастардағы артық қабынудың алдын алуда маңызды рөл атқарады. CD4+ регуляторлық Т-жасушалары адамдар мен егешқұйрықтардағы қатты ісіктермен жиі байланысты. Сүт безі, тоқ ішек және жұмыртқа безі қатерлі ісіктеріндегі регуляторлық Т-жасушалардың санының артуы нашар жағдайды болжаумен байланысты. CD70+ Ходжкин емес лимфоманың В жасушалары интратуморальді CD4+CD25- Т жасушаларында FOXP3 экспрессиясын және реттеу функцияларын тудырады. Treg жасушаларының дисфункционалды болуы және FOXP3 экспрессиясының төмендеуіне байланысты амиотрофиялық бүйірлік склероз (amyotrophic lateral sclerosis) кезінде нейровоспалениеге себеп болуы мүмкін деген деректер бар. Treg жасушаларын экс виво кеңейту (ex vivo expansion) және одан кейін аутологты трансплантация жасау қазіргі уақытта I фазалық клиникалық сынақтағы үміттендіргіш нәтижелерден кейін зерттелуде. Сонымен қатар, жүктілік кезінде жүйелі және жергілікті поликлоналық кеңею арқылы регуляторлық Т-жасушаларының көбеюі аналық иммундық жауаптан ұрықты қорғау үшін (аналық иммундық төзімділік деп аталатын процесс) байқалады, бірақ бұл поликлоналық кеңеюдің преэклампсиялық аналар мен олардың балаларында бұзылуы мүмкін екендігіне дәлелдер бар. Зерттеулер преэклампсия кезінде Т-регуляторлық жасушалардың өндірісі мен дамуының төмендеуі аналық иммундық төзімділікті нашарлатып, преэклампсияға тән иммундық жауаптың гипербелсенділігіне әкелуі мүмкін.

An important question in the field of immunology is how the immunosuppressive activity of regulatory T cells is modulated during the course of an ongoing immune response. While the immunosuppressive function of regulatory T cells prevents the development of autoimmune disease, it is not desirable during immune responses to infectious microorganisms. Current hypotheses suggest that, upon encounter with infectious microorganisms, the activity of regulatory T cells may be downregulated, either directly or indirectly, by other cells to facilitate elimination of the infection. Experimental evidence from mouse models suggests that some pathogens may have evolved to manipulate regulatory T cells to immunosuppress the host and so potentiate their own survival. For example, regulatory T cell activity has been reported to increase in several infectious contexts, such as retroviral infections (the most well known of which is HIV), mycobacterial infections (e. g., tuberculosis), and various parasitic infections including Leishmania and malaria. Treg cells play major roles during HIV infection. They suppress the immune system, thus limiting target cells and reducing inflammation, but this simultaneously disrupts the clearance of virus by the cell mediated immune response and enhances the reservoir by pushing CD4+ T cells to a resting state, including infected cells. Additionally, Treg cells can be infected by HIV, increasing the size of the HIV reservoir directly. Thus, Treg cells are being investigated as targets for HIV cure research. Some Treg cell depletion strategies have been tested in SIV infected nonhuman primates, and shown to cause viral reactivation and enhanced SIV specific CD8+ T cell responses. Regulatory T cells have a large role in the pathology of visceral leishmaniasis and in preventing excess inflammation in patients cured of visceral leishmaniasis. CD4+ regulatory T cells are often associated with solid tumours in both humans and murine models. Increased numbers of regulatory T cells in breast, colorectal and ovarian cancers is associated with a poorer prognosis. CD70+ non Hodgkin lymphoma B cells induce FOXP3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25− T cells. There is some evidence that Treg cells may be dysfunctional and driving neuroinflammation in amyotrophic lateral sclerosis due to lower expression of FOXP3. Ex vivo expansion of Treg cells for subsequent autologous transplant is currently being investigated after promising results were obtained in a phase I clinical trial. Additionally, while regulatory T cells have been shown to increase via polyclonal expansion both systemically and locally during healthy pregnancies to protect the fetus from the maternal immune response (a process called maternal immune tolerance), there is evidence that this polyclonal expansion is impaired in preeclamptic mothers and their offspring. Research suggests reduced production and development of regulatory T cells during preeclampsia may degrade maternal immune tolerance, leading to the hyperactive immune response characteristic of preeclampsia.

Қатерлі ісік

Көптеген ісіктер иесі организмде ісік антигендері арқылы иммундық жауапты тудырады, осылайша ісік басқа қатерлі емес жасушалардан ерекшеленеді. Бұл ісік микроортасында ісікке еніп кіретін лимфоциттердің (ІІЛ) көп мөлшерде табылуына себеп болады. Бұл толыққанды түсінік болмаса да, осы лимфоциттер қатерлі жасушаларды нысанаға алады және осылайша ісіктің дамуын баяулатады немесе тоқтатады деп есептеледі. Дегенмен, бұл процеске Трег жасушаларының ісік микроортасына басымдықпен тасымалдануы қиындық туғызады. Трег жасушалары CD4+ Т жасушаларының барлық 4% құрайтын болса, ісік микроортасындағы CD4+ популяциясының 20-30% дейін жете алады. Бұрын ТІЛ-дің жоғары деңгейі ісікке қарсы иммундық жауапты анықтауда маңызды деп саналғанмен, қазір ісік микроортасындағы Трег және эффектір Т жасушаларының арақатынасы ісікке қарсы иммундық жауаптың сәттілігін анықтайтын фактор екені кеңінен мойындалған. Ісік микроортасындағы Трег жасушаларының жоғары деңгейі жұмыртқа безі, сүт безі, бүйрек және ұйқы безі сияқты көптеген қатерлі ісіктерде нашар болжаммен байланысты. Ісік орнында Трег жасушаларының көбеюі де олардың жоғары деңгейін түсіндіруі мүмкін. Ісік жасушалары көбінесе шығаратын TGF β цитокині Трег жасушаларының дифференциациясын және көбеюін ынталандырады. Ісік микроортасындағы (ТМО) Трег жасушалары индукцияланған Трег немесе табиғи (тимикалық) Трег болуы мүмкін, олар жас жасушалардан дамиды. Алайда, ісікке байланысты Трег жасушалары Th17 жасушаларынан дамитын IL 17A+Foxp3+ Трег жасушаларынан да пайда болуы мүмкін. Жалпы, ісік микроортасының иммуносупрессиясы көптеген қатерлі ісіктерге қарсы иммунотерапиялық емдеулердің сәтсіз аяқталуына үлкен үлес қосады. Жануарлар моделінде Трег жасушаларын азайту иммунотерапиялық емнің тиімділігін арттырды, сондықтан көптеген иммунотерапиялық емдеулер қазір Трег жасушаларын азайтуды қамтиды. Тирозинкиназаларды блоктау арқылы ТЦР сигнализациясына бағытталған терапия да мүмкін. Мысалы, тирозинкиназа ингибиторы дазатиниб созылмалы миелоидты лейкемияны емдеуде қолданылады және Трег жасушаларын тежеумен байланысты.

Most tumors elicit an immune response in the host that is mediated by tumor antigens, thus distinguishing the tumor from other non cancerous cells. This causes large numbers of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) to be found in the tumor microenvironment. Although it is not entirely understood, it is thought that these lymphocytes target cancerous cells and therefore slow or terminate the development of the tumor. However, this process is complicated because Treg cells seem to be preferentially trafficked to the tumor microenvironment. While Treg cells normally make up only about 4% of CD4+ T cells, they can make up as much as 20–30% of the total CD4+ population around the tumor microenvironment. Although high levels of TILs were initially thought to be important in determining an immune response against cancer, it is now widely recognized that the ratio of Treg to effector T cells in the tumor microenvironment is a determining factor in the success of the immune response against the cancer. High levels of Treg cells in the tumor microenvironment are associated with poor prognosis in many cancers, such as ovarian, breast, renal, and pancreatic cancer. Treg cell expansion at the site of the tumor could also explain the increased levels of Treg cells. The cytokine, TGF β, which is commonly produced by tumor cells, is known to induce the differentiation and expansion of Treg cells. Treg cells present in the tumor microenvironment (TME) can be either induced Tregs or natural (thymic) Tregs which develop from naive precursors. However, tumor associated Tregs may also originate from IL 17A+Foxp3+ Tregs which develop from Th17 cells. In general, the immunosuppression of the tumor microenvironment has largely contributed to the unsuccessful outcomes of many cancer immunotherapy treatments. Depletion of Treg cells in animal models has shown an increased efficacy of immunotherapy treatments, and therefore, many immunotherapy treatments are now incorporating Treg depletion. Therapy targeting TCR signaling is also possible by blocking tyrosine kinases. For example, tyrosine kinase inhibitor dasatinib is used for treatment of chronic myeloid leukemia and is associated with Treg inhibition.

Молекулалық сипаттама

Басқа Т-клеткаларға ұқсас, реттеуші Т-клеткалар тимуста дамиды. Соңғы зерттеулер реттеуші Т-клеткалардың forkhead box p3 транскрипциялық факторы FOXP3 экспрессиясымен анықталатынын көрсетеді. FOXP3 экспрессиясы реттеуші Т-клеткалардың дамуы үшін қажетті және бұл клетканың тағдырын анықтайтын генетикалық бағдарламаны басқарады. Foxp3 экспрессиялайтын реттеуші Т-клеткаларының көп бөлігі ірі гистоқоғамдық кешеннің (МГК) II класты CD4 экспрессиялайтын (CD4+) популяциясында табылады және интерлейкин 2 рецепторының альфа-тізбегінің (CD25) жоғары деңгейін экспрессиялайды. CD4+CD25+ экспрессиялайтын FOXP3-тан басқа, MHC I класымен шектелген CD8+ FOXP3 экспрессиялайтын реттеуші Т-клеткаларының аз популяциясы да бар сияқты. Бұл FOXP3 экспрессиялайтын CD8+ Т-клеткалары сау адамдарда функционалды емес, бірақ аутоиммундық ауруларда Т-клетка рецепторларын стимуляциялау арқылы IL 17 арқылы иммундық жауаптарды басу үшін индукцияланады. Қалыпты Т-клеткалардан айырмашылығы, реттеуші Т-клеткалары IL 2 өндірмейді, сондықтан бастапқыда ананергиялық болып табылады. Трег жасушаларын анықтау және бақылау үшін зерттеуде бірнеше әдістер қолданылады. Алғашқыда CD25 және CD4 беткі маркерлерінің жоғары экспрессиясы қолданылды (CD4+CD25+ жасушалар). Бұл мәселелі, өйткені CD25 иммундық жауап кезінде, мысалы, патогенге иммундық жауап кезінде, реттеуші емес Т-клеткаларында да экспрессияланады. CD4 және CD25 экспрессиясымен анықталғанда, реттеуші Т-клеткалары тышқандар мен адамдардағы жетілген CD4+ Т-клеткаларының 5–10% құрайды, ал Трегтің 1–2% толық қанда өлшенуі мүмкін. FOXP3 белоктың клеткалық экспрессиясын қосымша өлшеу Treg жасушаларын (CD4+CD25+FOXP3+ жасушаларын) нақты талдауға мүмкіндік берді. Алайда, FOXP3 белсендірілген адам эффектті Т-жасушаларында да уақытша экспрессияланады, бұл адамдарда CD4, CD25 және FOXP3 маркерлерін қолдану арқылы дұрыс Treg талдауын қиындатады. Сондықтан, белсендірілмеген CD3+CD4+ Т-жасушаларындағы Treg-терді анықтау үшін алтын стандартты беткі маркерлер комбинациясы – CD25 экспрессиясының жоғары деңгейі және беткі белок CD127 (IL 7RA) экспрессиясының болмауы немесе төмен деңгейі. Егер тірі жасушалар қажет болмаса, CD25 және CD127 комбинациясына FOXP3 қосылуы қосымша қатаңдық береді. CTLA 4 (цитотоксикалық Т-лимфоциттерімен байланысты молекула 4) және GITR (глюкокортикоидтар арқылы индукцияланған TNF рецепторы) сияқты бірнеше қосымша маркерлер сипатталған, бірақ бұл экспрессияның функционалдық маңызы әлі анықталмаған. Барлық FOXP3 экспрессиялайтын реттеуші Т-клеткаларында ерекше және нақты экспрессияланатын жасуша бетіндегі маркерлерді анықтауға үлкен қызығушылық бар. Алайда, бүгінгі күнге дейін мұндай молекула анықталған жоқ. Т-клеткалардың белсенділігінен кейін Treg-терді анықтау қиын, өйткені қалыпты Т-клеткалары CD25 экспрессиялайды, FOXP3 уақытша экспрессиялайды және белсенділік кезінде CD127 экспрессиясын жояды. Treg-терді 24-48 сағаттық антигенмен стимуляциядан кейін антигенге қатысты жасушаларды анықтайтын CD25 және OX40 (CD134) коэкспрессиясымен CD39 экспрессиясы арқылы белсендірумен индукцияланған маркерлік талдауды қолдану арқылы анықтауға болады. Жаңа белок маркерлерін іздеуден басқа, Treg жасушаларын талдау және бақылаудың басқа әдісі әдебиетте сипатталған. Бұл әдіс ДНК метилирлеу талдауына негізделген. Тек Treg жасушаларында, бірақ басқа жасуша түрлерінде емес, оның ішінде белсендірілген эффектті Т-жасушаларында геннің белгілі бір аймағы (TSDR, Treg-ге тән деметилденген аймақ) деметилденген болып табылады, бұл ПЦР реакциясы немесе басқа ДНК-ға негізделген талдау әдістері арқылы Treg жасушаларын бақылауға мүмкіндік береді. Th17 жасушалары мен реттеуші Т-клеткалары арасындағы өзара әрекеттесу тыныс алу жолдары аурулары сияқты көптеген ауруларда маңызды. Жақында алынған деректерге сүйенсек, маст жасушалары Treg-ге тәуелді перифериялық толеранттылықтың маңызды медиаторлары болуы мүмкін.

Similar to other T cells, regulatory T cells develop in the thymus. The latest research suggests that regulatory T cells are defined by expression of the forkhead family transcription factor FOXP3 (forkhead box p3). Expression of FOXP3 is required for regulatory T cell development and appears to control a genetic program specifying this cell's fate. The large majority of Foxp3 expressing regulatory T cells are found within the major histocompatibility complex (MHC) class II restricted CD4 expressing (CD4+) population and express high levels of the interleukin 2 receptor alpha chain (CD25). In addition to the FOXP3 expressing CD4+ CD25+, there also appears to be a minor population of MHC class I restricted CD8+ FOXP3 expressing regulatory T cells. These FOXP3 expressing CD8+ T cells do not appear to be functional in healthy individuals but are induced in autoimmune disease states by T cell receptor stimulation to suppress IL 17 mediated immune responses. Unlike conventional T cells, regulatory T cells do not produce IL 2 and are therefore anergic at baseline. A number of different methods are employed in research to identify and monitor Treg cells. Originally, high expression of CD25 and CD4 surface markers was used (CD4+CD25+ cells). This is problematic as CD25 is also expressed on non regulatory T cells in the setting of immune activation such as during an immune response to a pathogen. As defined by CD4 and CD25 expression, regulatory T cells comprise about 5–10% of the mature CD4+ T cell subpopulation in mice and humans, while about 1–2% of Treg can be measured in whole blood. The additional measurement of cellular expression of FOXP3 protein allowed a more specific analysis of Treg cells (CD4+CD25+FOXP3+ cells). However, FOXP3 is also transiently expressed in activated human effector T cells, thus complicating a correct Treg analysis using CD4, CD25 and FOXP3 as markers in humans. Therefore, the gold standard surface marker combination to defined Tregs within unactivated CD3+CD4+ T cells is high CD25 expression combined with the absent or low level expression of the surface protein CD127 (IL 7RA). If viable cells are not required then the addition of FOXP3 to the CD25 and CD127 combination will provide further stringency. Several additional markers have been described, e. g., high levels of CTLA 4 (cytotoxic T lymphocyte associated molecule 4) and GITR (glucocorticoid induced TNF receptor) are also expressed on regulatory T cells, however the functional significance of this expression remains to be defined. There is a great interest in identifying cell surface markers that are uniquely and specifically expressed on all FOXP3 expressing regulatory T cells. However, to date no such molecule has been identified. The identification of Tregs following cell activation is challenging as conventional T cells will express CD25, transiently express FOXP3 and lose CD127 expression upon activation. It has been shown that Tregs can be detected using an activation induced marker assay by expression of CD39 in combination with co expression of CD25 and OX40(CD134) which define antigen specific cells following 24 48h stimulation with antigen. In addition to the search for novel protein markers, a different method to analyze and monitor Treg cells more accurately has been described in the literature. This method is based on DNA methylation analysis. Only in Treg cells, but not in any other cell type, including activated effector T cells, a certain region within the gene (TSDR, Treg specific demethylated region) is found demethylated, which allows to monitor Treg cells through a PCR reaction or other DNA based analysis methods. Interplay between the Th17 cells and regulatory T cells are important in many diseases like respiratory diseases. Recent evidence suggests that mast cells may be important mediators of Treg dependent peripheral tolerance.

Эпитоптар

Регуляторлық Т-клетка эпитоптары ("трегитоптар") 2008 жылы ашылды және моноклональды антиденелер мен иммуноглобулин G (IgG) құрамындағы аминоқышқылдардың тізбектік ретінен тұрады. Трейгитоптар ашылғаннан бері, олардың табиғи регуляторлық Т-клеткаларды белсендіруге маңызды болуы мүмкін екенін көрсететін деректер жинақталды. Регуляторлық Т-клетка эпитоптарының қолданылуына қатысты бірнеше гипотезалар бар: трансплантацияға төзімділік, ақуыздық препараттар, қан құю терапиясы, I типті қант диабеті, сондай-ақ аллергияны емдеу үшін иммундық жауапты басу. IPEX синдромы – өмірдің алғашқы жылында дамыған күшті жүйелік аутоиммунитетпен сипатталатын жағдай, нәтижесінде жиі кездесетін сулы диарея, экзема тәрізді дерматит және эндокринопатия, көбінесе инсулинге тәуелді қант диабетінің үштігі байқалады. Көптеген науас адамдарда басқа да аутоиммундық белгілер кездеседі, оларға Кумбс сынағы оң гемолитикалық анемия, аутоиммундық тромбоцитопения, аутоиммундық нейтропения және түтікшелік нефропатия жатады. Ауруға шалдыққан еркектердің көп бөлігі өмірінің бірінші жылында метаболизмнің бұзылуынан немесе сепсистен көз жұмады. Осыған ұқсас жағдай "scurfy" деп аталатын FOXP3 мутантты егеуқұйрық тышқанында да байқалады.