Жүйке талшықтарындағы қосылыстардың қалыптасуы

Кіріспе

Жүйке жүйесінде нейрондық байланыстардың қалыптасуы. Синапстар қалай түзіледі?

Синаптогенез – жүйке жүйесіндегі нейрондар арасында синапстардың қалыптасуы. Бұл сау адамның өмір бойында жүріп жатса да, мидың ерте даму кезеңінде синапстардың қарқынды түзілуі байқалады, бұл шамадан тыс синаптогенез деп аталады. Синаптогенез адамның дамудың маңызды кезеңінде ерекше маңызды, осы кезеңде нейрондар мен синапстардың нейротрофикалық факторларға таласуы нәтижесінде синаптардың қысқаруы (синаптық тазалау) жүреді. Дамудың маңызды кезеңінде пайдаланылмаған немесе тежелген процестер өмір бойы қалыпты дамуға жетпейді.

Функция

Нейромышектік түйісу (НМТ) – ең жақсы сипатталған синапс, себебі ол оңай манипуляциялауға және бақылауға мүмкіндік беретін қарапайым және қолжетімді құрылымды ұсынады. Синапс үш жасушадан тұрады: моторлық нейрон, миофибр және Шванн жасушасы. Қалыпты жұмыс істейтін синапста сигнал моторлық нейронды нейротрансмиттер ацетилхолин (АХ) бөліп шығару арқылы деполяризациялайды. Ацетилхолин синаптық кеңістік арқылы миофибрдің плазмалық мембранасындағы ацетилхолин рецепторларына (АХР) жетеді, сарколемма. АХР-лар иондық каналдарды ашқанда мембрана деполяризацияланады, бұл бұлшықет жиырылуына себеп болады. Бүкіл синапс Шванн жасушасымен қамтамасыз етілген миелин қабығымен жабылады, ол оқшаулағыш және түйісуді қаптау үшін қызмет етеді. Нейромышектік және орталық жүйке жүйесінің тағы бір маңызды бөлігі – астроциттер. Бастапқыда олар тек нейрондарды қолдау үшін ғана қызмет ететін деп есептелгенмен, олар синапстардың функционалдық пластикасында маңызды рөл атқарады.

Ұяшықтардың пайда болуы мен қозғалысы

Даму кезінде үш кіндік қабатының әрбір жасуша түрі өсіп келе жатқан эмбрионның әртүрлі аймақтарынан пайда болады. Жеке миобластар мезодермадан туындайды және бірігіп, көп ядролы миотобу құрайды. Миотобу қалыптасқан кезде немесе одан кейін нейрондық түтікшеден шыққан мотонейрондар миотобумен алғашқы байланыстар орнатады. Шванн жасушалары нейроқыртыстан пайда болады және аксондар оларды олардың баратын жеріне жетелеуге көмектеседі. Олар оған жеткенде, иннервациялайтын аксондардың үстіне бос, миелинсіз қабықша жасайды. Аксондардың (және одан кейін Шванн жасушаларының) қозғалысын миотобу бөліп шығаратын нейротрофиндерді белсенді түрде іздейтін аксонның жіп тәрізді өскіні – өсу конусы бағыттайды. Шамамен бір аптадан кейін постсинаптикалық бұлшықет жасушасында және пресинаптикалық мотонейронда түрлі дифференциациядан кейін толыққанды функционалды синапс қалыптасады. Бұл алғашқы аксон өте маңызды, себебі одан кейін келетін жаңа аксондар жақсы қалыптасқан синапстармен байланыс орнатуға бейім.

Кластерлеу

АХР постсинаптикалық мембранада, көбінесе Агрин сигналдық молекуласының әсерінен мультимеризацияланады. Моторлық нейронның аксоны агринды бөліп шығарады, ол АХР-дың қалыптасуына бастайтын каскадты іске қосатын протеогликан. Агрин постсинаптикалық мембранадағы бұлшық етке тән киназа (MuSK) рецепторымен байланысады, бұл өз кезегінде цитоплазмалық Rapsyn ақуызының белсенділігін күшейтеді. Рапсин АХР-дың қауымдасуы мен мультимеризациясына мүмкіндік беретін домендерді қамтиды және ол постсинаптикалық мембранада АХР кластерлеуіне тікелей жауапты: рапсин жетіспейтін мутантты егеуқұйрықтар АХР кластерлерін құра алмайды.

Экстрасинаптық басу

АХР генінің синапстық емес ядролардағы репрессиясы, жаңадан қалыптасқан синапстан туындайтын электрлік сигналға байланысты, белсенділікке тәуелді процесс болып табылады. Экстрасинаптикалық мембранадағы АХР концентрациясының төмендеуі, сондай-ақ постсинаптикалық мембранадағы жоғары концентрациясы, АХР-ды синапсқа локализациялау арқылы аксон жіберген сигналдардың дұрыстығын қамтамасыз етуге көмектеседі. Мотонейрон миотобубамен жанасқаннан кейін синапс дерлік бірден кіріс ала бастайды, сондықтан аксон жылдам әрекет потенциалын тудырып, АХ-ты босатады. АХR-дың деполяризациясы бұлшықет жиырылуын тудырады және бір мезгілде бүкіл бұлшықет мембранасында АХР генінің транскрипциясын басуды бастайды. Бұл ген транскрипциясына қашықтықтан әсер ететінін ескеріңіз: постсинаптикалық мембранаға енген рецепторлар репрессияға ұшырамайды. NMDA рецепторларының функциясы гиппокамп нейрондарының эстроген рецепторларымен байланысты. Эстрадиолмен жүргізілген тәжірибелер эстрогенге ұшырау синапстық тығыздықты және белок концентрациясын айтарлықтай арттыратынын көрсетті. Синаптогенез кезінде синапстық сигнал беру белсенділікке ғана емес, сонымен қатар нейрондардың орналасқан ортасына да тәуелді. Мысалы, мидан туындаған нейротрофтық фактор (BDNF) мида өндіріледі және дамитын синапста бірнеше функцияларды реттейді, оның ішінде пресинаптикалық босатылудың күшеюі, везикулалар концентрациясының артуы және холестериннің биосинтезі. Холестерин синаптогенез үшін маңызды, себебі одан қалыптасқан липидтік рафтар көптеген сигналдық өзара әрекеттесулерге арналған негізді қамтамасыз етеді. BDNF жоқ мутанттарында нейрондық өсу мен синапс қалыптасуда елеулі ақаулар байқалады. Нейротрофиндерден басқа, жасушалардың адгезия молекулалары да синаптогенез үшін маңызды. Көбінесе пресинаптикалық жасуша адгезия молекулаларының постсинаптикалық серіктестерімен байланысуы синаптогенезді жеңілдететін мамандануға әкеледі. Шындығында, нейролигинді кодтайтын гендегі ақаулар – постсинаптикалық мембранада табылған жасуша адгезия молекуласы – аутизм және ақылдық кемістік жағдайларымен байланысты. Соңында, осы сигнал беру процестерінің көпшілігі матрицалық металлопротеиназалар (ММП) арқылы реттелуі мүмкін, себебі көптеген ММП-ның нысаналары осы нақты жасуша адгезия молекулалары болып табылады. Дендриттік тікендер үш негізгі морфологияны көрсетеді: филоподиялар, жіңішке тікендер және саңырауқұлақ тәрізді тікендер. Филоподиялар басқа нейрондардың аксондарымен байланыс орнату арқылы синаптогенезде рөл атқарады. Жаңа нейрондардың филоподиялары көп синапсты аксондармен байланысуға бейім, ал жетілген нейрондардың филоподиялары басқа серіктестері жоқ жерлерге бейім. Тікендердің динамикасы филоподияларды глютамат рецепторлары мен синаптық берілудің негізгі орындары болып табылатын саңырауқұлақ тәрізді тікендерге айналуға мүмкіндік береді.

Repression of the AChR gene in the non synaptic nuclei is an activity dependent process involving the electrical signal generated by the newly formed synapse. Reduced concentration of AChR in the extrasynaptic membrane in addition to increased concentration in the post synaptic membrane helps ensure the fidelity of signals sent by the axon by localizing AChR to the synapse. Because the synapse begins receiving inputs almost immediately after the motoneuron comes into contact with the myotube, the axon quickly generates an action potential and releases ACh. The depolarization caused by AChR induces muscle contraction and simultaneously initiates repression of AChR gene transcription across the entire muscle membrane. Note that this affects gene transcription at a distance: the receptors that are embedded within the post synaptic membrane are not susceptible to repression. The NMDA receptor function is associated with the estrogen receptor in hippocampal neurons. Experiments conducted with estradiol show that exposure to the estrogen significantly increases synaptic density and protein concentration. Synaptic signaling during synaptogenesis is not only activity dependent, but is also dependent on the environment in which the neurons are located. For instance, brain derived neurotrophic factor (BDNF) is produced by the brain and regulates several functions within the developing synapse, including enhancement of transmitter release, increased concentration of vesicles, and cholesterol biosynthesis. Cholesterol is essential to synaptogenesis because the lipid rafts that it forms provide a scaffold upon which numerous signaling interactions can occur. BDNF null mutants show significant defects in neuronal growth and synapse formation. Aside from neurotrophins, cell adhesion molecules are also essential to synaptogenesis. Often the binding of pre synaptic cell adhesion molecules with their post synaptic partners triggers specializations that facilitate synaptogenesis. Indeed, a defect in genes encoding neuroligin, a cell adhesion molecule found in the post synaptic membrane, has been linked to cases of autism and mental retardation. Finally, many of these signaling processes can be regulated by matrix metalloproteinases (MMPs) as the targets of many MMPs are these specific cell adhesion molecules. Dendritic spines exhibit three main morphologies: filopodia, thin spines, and mushroom spines. The filopodia play a role in synaptogenesis through initiation of contact with axons of other neurons. Filopodia of new neurons tend to associate with multiply synapsed axons, while the filopodia of mature neurons tend to sites devoid of other partners. The dynamism of spines allows for the conversion of filopodia into the mushroom spines that are the primary sites of glutamate receptors and synaptic transmission.

Қоршаған ортаны байыту

Экологиялық жағдайды жақсарту арқылы өсірілген егеуқұйрықтардың синапстары бақылау тобына қарағанда 25%-ға көп. Бұл әсер туғаннан кейін, емізуден кейін немесе ересек болған кезде күштірек ортада болуынан туындайды. Стимуляция пирамидалық нейрондардың ғана емес, сонымен қатар жұлдыз тәрізді нейрондардың да синапстарын қалыптастыруға әсер етеді.

Wnt ақуыздар отбасының үлесі

(Wnt) туысына дамушы эмбриондағы ерте пішінделуге үлес қосатын бірнеше эмбрионалды морфогендер кіреді. Соңғы кезде Wnt ақуыздар тобының синапс қалыптасуы мен пластикалық өзгерістердің кейінгі дамуындағы рөлі бар екенін көрсететін деректер пайда болды. Wnt-тің синаптогенезге қосымшасы орталық нерв жүйесінде де, нейромышелік қосылыстарда да расталды.

Орталық жүйке жүйесі

Wnt тұқымдасының мүшелері кішкентай мида синапстардың қалыптасуына, пресинапстық және постсинапстық терминалдардың пайда болуына көмектеседі. Бұл ми аймағында үш негізгі нейрондық клетка түрі бар: Пуркинье клеткалары, түйіршік клеткалары және мохтық талшық клеткалары. Wnt 3 экспрессиясы Пуркинье клеткаларының нейриттерінің өсуіне және синапстардың қалыптасуына ықпал етеді. Түйіршік клеткалары Wnt 7a-ны аксонның таралуын және олардың синапты серіктесі – мохтық талшық клеткаларында тармақтануын күшейту үшін өндіреді.

Нейромышектік түйісу

Wnt-тың орталық нерв жүйесіндегі әсер ету механизмі нейромышелік түйісуде де ұқсас байқалады. Drosophila нейромышелік түйісуінде Wnt5 рецепторы Derailed (drl) мутациялары синаптық белсенді аймақтардың санын және тығыздығын азайтады. Бұл жүйедегі басты нейротрансмиттер – глутамат. Wnt глютаматергиялық рецепторларды постсинаптикалық бұлшықет жасушаларында орналастыруға қажет. Соның салдарынан Wnt мутациялары постсинаптикалық бұлшықеттегі шақырылған токтарды төмендетеді. Омыртқалылардың нейромышелік түйісуінде Wnt 11r моторлық нейрондарының экспрессиясы бұлшықет жасушаларының постсинаптикалық тығыздығында ацетилхолин рецепторларының (AChR) кластерленуіне көмектеседі. Wnt 3 бұлшықет талшықтарында экспрессияланады және моторлық нейрондарға кері бағытта секрецияланады. Моторлық нейрондарда Wnt 3 Agrin-мен бірлесіп өсу конусының кеңеюіне, аксондардың тармақтануына және синаптық везикулалардың кластерленуіне ықпал етеді.