Формирование нейронных синапсов и синаптогенез.

Введение

Формирование нейронных соединений в нервной системе: как формируются синапсы

Синаптогенез – это образование синапсов между нейронами в нервной системе. Хотя он происходит на протяжении всей жизни здорового человека, всплеск образования синапсов наблюдается в период раннего развития мозга, известный как избыточный синаптогенез. Синаптогенез особенно важен в критический период развития, в течение которого происходит определенная степень синаптического прунинга из-за конкуренции между нейронами и синапсами за нейротрофические факторы. Процессы, которые не используются или подавляются в течение критического периода, не смогут нормально развиваться в дальнейшем.

Функция

Нейромышечный синапс (НМС) – наиболее хорошо изученный синапс, поскольку он представляет собой простую и доступную структуру, позволяющую легко проводить манипуляции и наблюдения. Сам синапс состоит из трех клеток: мотонейрона, миофибры и клетки Шванна. В нормально функционирующем синапсе сигнал вызывает деполяризацию мотонейрона путем высвобождения нейромедиатора ацетилхолина (АХ). Ацетилхолин перемещается через синаптическую щель, где достигает ацетилхолиновых рецепторов (AChR) на плазматической мембране миофибры, сарколемме. При открытии AChR ионных каналов мембрана деполяризуется, что приводит к сокращению мышцы. Весь синапс покрыт миелиновой оболочкой, образованной клеткой Шванна для изоляции и инкапсуляции синапса. Важной частью нервно-мышечной системы и центральной нервной системы также являются астроциты. Хотя изначально считалось, что они выполняют только поддерживающую функцию для нейронов, они играют важную роль в функциональной пластичности синапсов.

Происхождение и перемещение клеток

Во время развития каждый из трех типов клеток зародышевых листков возникает из разных областей растущего эмбриона. Отдельные миобласты происходят из мезодермы и сливаются, образуя многоядерную миотобу. Во время или вскоре после формирования миотобулы мотонейроны из нейронной трубки устанавливают первичные контакты с миотобулой. Клетки Шванна происходят из нервного гребня и направляются аксонами к месту назначения. Достигнув его, они формируют рыхлый, немиелинизированный покров над иннервирующими аксонами. Движение аксонов (а затем и клеток Шванна) направляется конусом роста – нитевидным отростком аксона, который активно ищет нейротрофины, выделяемые миотобулой. Примерно через неделю, после нескольких этапов дифференцировки как в постсинаптической мышечной клетке, так и в пресинаптическом мотонейроне, формируется полностью функциональный синапс. Этот пионерный аксон имеет решающее значение, поскольку последующие аксоны обладают высокой предрасположенностью к формированию контактов с уже сформированными синапсами.

Кластеризация

AChR подвергается мультимеризации в пределах постсинаптической мембраны главным образом благодаря сигнальной молекуле агрин. Аксон мотонейрона высвобождает агрин, протеогликан, который запускает каскад, в конечном итоге приводящий к ассоциации AChR. Агрин связывается с рецептором мускусно-специфической киназы (MuSK) в постсинаптической мембране, что, в свою очередь, вызывает активацию цитоплазматического белка рапсин. Рапсин содержит домены, обеспечивающие ассоциацию и мультимеризацию AChR, и непосредственно отвечает за кластеризацию AChR в постсинаптической мембране: мыши-мутанты с дефицитом рапсина не способны формировать кластеры AChR.

Экстрасинаптическая репрессия

Репрессия гена AChR в несинаптических ядрах – это процесс, зависящий от активности, включающий электрический сигнал, генерируемый вновь образовавшимся синапсом. Снижение концентрации AChR в экстрасинаптической мембране, в дополнение к увеличению концентрации в постсинаптической мембране, помогает обеспечить точность сигналов, посылаемых аксоном, за счет локализации AChR в синапсе. Поскольку синапс начинает получать входные сигналы почти сразу после того, как мотонейрон вступает в контакт с миотобулой, аксон быстро генерирует потенциал действия и высвобождает ACh. Деполяризация, вызванная AChR, индуцирует сокращение мышцы и одновременно инициирует репрессию транскрипции гена AChR по всей мышечной мембране. Важно отметить, что это влияет на транскрипцию генов на расстоянии: рецепторы, встроенные в постсинаптическую мембрану, не подвержены репрессии. Функция NMDA-рецептора связана с эстрогеновым рецептором в гиппокампальных нейронах. Эксперименты с эстрадиолом показали, что воздействие эстрогена значительно увеличивает синаптическую плотность и концентрацию белка. Синаптическая сигнализация во время синаптогенеза зависит не только от активности, но и от среды, в которой находятся нейроны. Например, фактор роста, полученный из мозга (BDNF), продуцируется мозгом и регулирует несколько функций в развивающемся синапсе, включая усиление высвобождения нейромедиаторов, увеличение концентрации везикул и биосинтез холестерина. Холестерин необходим для синаптогенеза, поскольку липидные рафты, которые он формирует, обеспечивают каркас, на котором могут происходить многочисленные сигнальные взаимодействия. Мутанты с делецией гена BDNF демонстрируют значительные дефекты в росте нейронов и формировании синапсов. Помимо нейротрофинов, молекулы клеточной адгезии также необходимы для синаптогенеза. Часто связывание пресинаптических молекул клеточной адгезии с их постсинаптическими партнерами запускает специализации, облегчающие синаптогенез. Действительно, дефект в генах, кодирующих нейролигин – молекулу клеточной адгезии, обнаруженную в постсинаптической мембране – был связан со случаями аутизма и умственной отсталости. Наконец, многие из этих сигнальных процессов могут регулироваться матричными металлопротеиназами (ММП), поскольку мишенями многих ММП являются эти специфические молекулы клеточной адгезии. Дендритные шипики демонстрируют три основные морфологии: филоподии, тонкие шипики и грибовидные шипики. Филоподии играют роль в синаптогенезе, инициируя контакт с аксонами других нейронов. Филоподии новых нейронов склонны ассоциироваться с множественно синаптическими аксонами, в то время как филоподии зрелых нейронов склонны к участкам, лишенным других партнеров. Динамичность шипиков позволяет преобразовывать филоподии в грибовидные шипики, которые являются основными местами расположения глутаматных рецепторов и синаптической передачи.

Repression of the AChR gene in the non synaptic nuclei is an activity dependent process involving the electrical signal generated by the newly formed synapse. Reduced concentration of AChR in the extrasynaptic membrane in addition to increased concentration in the post synaptic membrane helps ensure the fidelity of signals sent by the axon by localizing AChR to the synapse. Because the synapse begins receiving inputs almost immediately after the motoneuron comes into contact with the myotube, the axon quickly generates an action potential and releases ACh. The depolarization caused by AChR induces muscle contraction and simultaneously initiates repression of AChR gene transcription across the entire muscle membrane. Note that this affects gene transcription at a distance: the receptors that are embedded within the post synaptic membrane are not susceptible to repression. The NMDA receptor function is associated with the estrogen receptor in hippocampal neurons. Experiments conducted with estradiol show that exposure to the estrogen significantly increases synaptic density and protein concentration. Synaptic signaling during synaptogenesis is not only activity dependent, but is also dependent on the environment in which the neurons are located. For instance, brain derived neurotrophic factor (BDNF) is produced by the brain and regulates several functions within the developing synapse, including enhancement of transmitter release, increased concentration of vesicles, and cholesterol biosynthesis. Cholesterol is essential to synaptogenesis because the lipid rafts that it forms provide a scaffold upon which numerous signaling interactions can occur. BDNF null mutants show significant defects in neuronal growth and synapse formation. Aside from neurotrophins, cell adhesion molecules are also essential to synaptogenesis. Often the binding of pre synaptic cell adhesion molecules with their post synaptic partners triggers specializations that facilitate synaptogenesis. Indeed, a defect in genes encoding neuroligin, a cell adhesion molecule found in the post synaptic membrane, has been linked to cases of autism and mental retardation. Finally, many of these signaling processes can be regulated by matrix metalloproteinases (MMPs) as the targets of many MMPs are these specific cell adhesion molecules. Dendritic spines exhibit three main morphologies: filopodia, thin spines, and mushroom spines. The filopodia play a role in synaptogenesis through initiation of contact with axons of other neurons. Filopodia of new neurons tend to associate with multiply synapsed axons, while the filopodia of mature neurons tend to sites devoid of other partners. The dynamism of spines allows for the conversion of filopodia into the mushroom spines that are the primary sites of glutamate receptors and synaptic transmission.

Обогащение окружающей среды

У крыс, выращенных в условиях обогащенной среды, на 25% больше синапсов, чем у контрольной группы. Этот эффект наблюдается независимо от того, подвергались ли они воздействию более стимулирующей среды сразу после рождения, после отъема или в период зрелости. Стимуляция влияет не только на синаптогенез пирамидальных, но и на синаптогенез звездчатых нейронов.

Вклад семейства белков Wnt

Семья (Wnt) включает несколько эмбриональных морфогенов, которые участвуют в раннем формировании паттерна в развивающемся эмбрионе. В последнее время появились данные, свидетельствующие о роли семейства белков Wnt в более позднем развитии формирования синапсов и их пластичности. Вклад Wnt в синаптогенез был подтвержден как в центральной нервной системе, так и в нейромышечном соединении.

Центральная нервная система

Члены семейства Wnt способствуют формированию синапсов в мозжечке, индуцируя образование пресинаптических и постсинаптических терминалей. Эта область мозга содержит три основных типа нейронов: клетки Пуркинье, гранулярные клетки и клетки моховых волокон. Экспрессия Wnt 3 способствует росту нейритов клеток Пуркинье и формированию синапсов. Гранулярные клетки экспрессируют Wnt 7a для стимуляции распространения и ветвления аксонов в их синаптических партнерах – клетках моховых волокон.

Нейромышечный узел

Аналогичные механизмы действия Wnt в центральной нервной системе наблюдаются и в нейромышечном соединении (НМС). У дрозофилы мутации в рецепторе Wnt5 Derailed (drl) уменьшают количество и плотность синаптических активных зон. Основным нейротрансмиттером в этой системе является глутамат. Wnt необходим для локализации глутаматергических рецепторов на постсинаптических мышечных клетках. В результате мутации Wnt снижают амплитуду вызванных токов в постсинаптической мышце. В нейромышечном соединении позвоночных экспрессия Wnt 11r в мотонейронах способствует кластеризации ацетилхолинового рецептора (AChR) в постсинаптической плотности мышечных клеток. Wnt 3 экспрессируется мышечными волокнами и секретируется ретроградно на мотонейроны. В мотонейронах Wnt 3 совместно с Agrin стимулирует увеличение конуса роста, ветвление аксонов и кластеризацию синаптических везикул.