Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Табиғи каннабиноид
Naturally occurring cannabinoid
Каннабинол (CBN) – CB1 және CB2 рецепторларында төмен туыстық қасиеті бар ішінара агонист ретінде әрекет ететін жеңіл психоактивті каннабиноид (мысалы, CBD). CB1 және CB2 рецепторларындағы осы белсенділік CBN-нің эндоканнабиноид жүйесімен (ECS) өзара әрекеттесуін көрсетеді. 1896 жылы каннабинол алғаш рет Томас Барлоу Вуд, В. Т. Ньютон Спиви және Томас Истерфилд тарапынан Cannabis өсімдігінен табылды. 1930 жылдардың басында Роберт Сидни Кан CBN-нің құрылымын анықтады, бұл каннабис экстрактының алғашқы дамуы болды. Оның химиялық синтезі 1940 жылы жүзеге асырылды, одан кейін жеке каннабис туындыларының әсерін анықтау үшін алғашқы негізгі зерттеулер жүргізілді. CBN басқа фитоканнабиноидтармен (мысалы, Дельта 9 тетрагидроканнабинол, Δ9 ТГК) бірдей әрекет ету механизмімен бөліседі, бірақ CB1 рецепторларына аффинитеті төмен, яғни жеңіл седация сияқты әсерлерді сезіну үшін CBN-нің жоғары дозасы қажет.
Cannabinol (CBN) is a mildly psychoactive cannabinoid (e. g., CBD) that acts as a low affinity partial agonist at both CB1 and CB2 receptors. This activity at CB1 and CB2 receptors constitutes interaction of CBN with the endocannabinoid system (ECS). In 1896 Cannabinol was first discovered in Cannabis by Thomas Barlow Wood, W. T Newton Spivey, and Thomas Easterfield. In the early 1930s CBNs structure was identified by Robert Sidney Cahn, marking the first development of a cannabis extract. Its chemical synthesis were achieved by 1940, followed by some of the first basic research studies to determine the effects of individual cannabis derived compounds in vivo. Although CBN shares the same mechanism of action as other phytocannabinoids (e. g., Delta 9 tetrahydrocannabinol, Δ9 THC), it has a lower affinity for CB1 receptors, meaning that much higher doses of CBN are required in order to experience effects, such as mild sedation.
Химиялық құрылысы
Каннабиноидты рецепторлардың агонисттері химиялық құрылысына сәйкес төрт топқа жіктеледі. CBN, Cannabis Sativa L-ден алынған көптеген фитоканнабиноидтардың бірі ретінде классикалық каннабиноид саналады. Бұл топқа жататын қосылыстардың басқа мысалдары ретінде, каннабис қолданушыларының "сархош" сезіміне себеп болатын белгілі Δ9 ТГК сияқты дибензопиран туындылары, сондай-ақ Δ8 ТГК және олардың синтетикалық аналогтары бар. Ал, CB агонизмі арқылы әсер ететін эндоканнабиноидтар (яғни, денеде өндірілетін каннабиноидтар) химиялық құрылысымен ерекшеленетін эйкозаноидтар болып табылады. Δ9 ТГК-мен салыстырғанда, бір қосымша ароматикалық сақина CBN-ге баяу және шектеулі метаболизмдік бейне береді (қараңыз). ТГК-дан өзгеше, CBN-де екі байланысты изомерлер мен стереоизомерлер жоқ. CBN тотығу нәтижесінде HU-345-ке ыдырай алады. CBN-ді ауыз жолымен қабылдағанда, бауырдағы алғашқы метаболизм C9 немесе C11 орнына гидроксил тобының қосылуын қамтиды, бұл CBN-нің CB1 және CB2 рецепторларына жақындығын және таңдаулылығын арттырады (11-OH-CBN қараңыз).
Cannabinoid receptor agonists are categorized into four groups based on chemical structure. CBN, as one of the many phytocannabinoids derived from Cannabis Sativa L, is considered a classical cannabinoid. Other examples of compounds in this group include dibenzopyran derivatives such as Δ9 THC, well known for underlying the subjective "high" experienced by cannabis users, as well as Δ8 THC, and their synthetic analogs. In contrast, endogenously produced cannabinoids (i. e., endocannabinoids), which also exert effects through CB agonism, are considered eicosanoids, distinguished by notable differences in chemical structure. Compared to Δ9 THC, one additional aromatic ring confers CBN with a slower and more limited metabolic profile (see ). In contrast to THC, CBN has no double bond isomers nor stereoisomers. CBN can degrade into HU 345 from oxidation. In the case of oral administration of CBN, first pass metabolism in the liver involves the addition of a hydroxyl group at C9 or C11, increasing the affinity and specificity of CBN for both CB1 and CB2 receptors (see 11 OH CBN).
Синтез және метаболизм
Бұл диаграмма каннабис өсімдігінде фитоканнабиноидтардың (мысалы, КБД, ТГК, КБН) биосинтездік және метаболизмік жолдарымен қалай пайда болатынын көрсетеді. CBG A-дан бастап, белгілі бір фитоканнабиноидтардың қышқыл түрлері ферменттік түрлендіру арқылы түзіледі. Содан кейін, декарбоксилдеу (яғни, жану немесе жылу арқылы катализденеді) каннабис өсімдігіндегі ең жақсы танылған метаболиттерді береді. КБН ерекше, себебі ол бұрыннан бар қышқыл түрінен пайда болмайды, керісінше ТГК-ның тотығуы арқылы түзіледі. КБН фитоканнабиноидтардың арасында ерекше, өйткені оның биосинтез жолы КБН-ның қышқылдық прекурсор түрінен емес, Δ9 ТГК-ден тікелей түрленуді қамтиды (мысалы, Δ9 ТГК ТГК А-ның декарбоксилделуі арқылы пайда болады). КБН-ді каннабис өсімдігінде аздаған мөлшерде кездестіруге болады, көбінесе ескірген және сақталған каннабисте кездеседі, бұл КБН-нің каннабис өсімдігінің негізгі психоактивті және мас күйге келтіретін химиялық заты тетрагидроканнабинолдың (ТГК) тотығуы арқылы пайда болуына мүмкіндік береді. Бұл тотығу процесі жылу, оттегі және/немесе жарыққа ұшырау арқылы жүзеге асады. КБН А туралы мәліметтер шектеулі болғанымен, каннабис өсімдігінде өте төмен деңгейде КБН А анықталған, ол ТГК А-ның гидролизінен пайда болған деп есептеледі (төмендегі Фитоканнабиноид биосинтезі диаграммасын қараңыз). Ауызға қабылдағанда КБН Δ9 ТГК-мен ұқсас метаболизмді көрсетеді, негізгі белсенді метаболиті бауырдағы бірінші өту метаболизмі кезінде C9-дың гидролизі арқылы түзіледі. Бұл процесс арқылы түзілген белсенді метаболит 11 OH CBN деп аталады, ол КБН-ге қарағанда 2 есе күшті және әлсіз CB2 антагонисті ретінде белсенділігін көрсеткен. Бұл метаболизм Δ9 ТГК-ның күшіне қарама-қайшы келеді, себебі 11 OH ТГК Δ9 ТГК-дан 10 есе күштірек екені хабарланған. Жоғары липофильділік және бірінші өту метаболизмі салдарынан, КБН және басқа каннабиноидтардың ауызға қабылдағаннан кейін биологиялық қолжетімділігі төмен. КБН метаболизмі CYP450 2C9 және 3A4 изоформаларымен жүзеге асырылады. КБН метаболизмін UGTs (UDP глюкуронозилтрансферазалары) катализдей алады, UGT изоформаларының (1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7) бір бөлігі КБН глюкуронидациясымен байланысты болуы мүмкін. КБН-ді ингаляция арқылы (мысалы, темекі шегу немесе буландыру) қабылдағандағы биологиялық қолжетімділігі, тамырға енгізгеннен кейінгі биологиялық қолжетімділіктің шамамен 40% құрайды.
This diagram represents the biosynthetic and metabolic pathways by which phytocannabinoids (e. g., CBD, THC, CBN) are created in the cannabis plant. Starting with CBG A, the acidic forms of certain phytocannabinoids are generated via enzymatic conversion. From there, decarboxylation (i. e., catalyzed by combustion or heat) yields the most well known metabolites present in the cannabis plant. CBN is unique in that it does not arise from a pre existing acidic form, but rather is generated through the oxidation of THC. CBN is unique among phytocannabinoids in that its biosynthetic pathway involves conversion directly from Δ9 THC, rather than from an acidic precursor form of CBN (e. g., Δ9 THC arises through decarboxylation of THC A). CBN can be found in trace amounts in the Cannabis plant, found mostly in cannabis that is aged and stored, allowing for CBN formation through the oxidation of the cannabis plant's main psychoactive and intoxicating chemical, tetrahydrocannabinol (THC). This process of oxidation occurs via exposure to heat, oxygen, and/or light. Although reports are limited, CBN A has also been measured at very low levels in the cannabis plant, thought to have formed via hydrolyzation of THC A (see Phytocannabinoid Biosynthesis diagram, below). When administered orally, CBN demonstrates a similar metabolism to Δ9 THC, with the primary active metabolite produced through the hydrolyzation of C9 as part of first pass metabolism in the liver. The active metabolite generated via this process is called 11 OH CBN, which is 2x as potent as CBN, and has demonstrated activity as a weak CB2 antagonist. This metabolism starkly contrasts that of Δ9 THC in terms of potency, given that 11 OH THC has been reported to have 10× the potency of Δ9 THC. Due to high lipophilicity and first pass metabolism, there is low bioavailability of CBN and other cannabinoids following oral administration. CBN metabolism is mediated in part by CYP450 isoforms 2C9 and 3A4. The metabolism of CBN may be catalyzed by UGTs (UDP glucuronosyltransferases), with a subset of UGT isoforms (1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7) identified as potential substrates associated with CBN glucuronidation. The bioavailability of CBN following administration via inhalation (e. g., smoking or vaporizing) is approximately 40% that of intravenous administration.
Фармакология
КБН 1800 жылдардың соңында каннабис экстрактынан оқшауланған алғашқы каннабис қосылысы болды. Оның құрылымы және химиялық синтезі 1940 жылы жүзеге асырылды, одан кейін жеке каннабис туындыларының әсерін анықтау үшін алғашқы клиникалық алдындағы зерттеулер жүргізілді. ТГК және КБН екеуі де КБ1 (Ki = 211,2 нМ) және КБ2 (Ki = 126,4 нМ) рецепторларын белсендіреді. Әрбір қосылыс КБ1 рецепторларында төмен туыстық жартылай агонист ретінде әрекет етеді, ТГК КБ1 рецепторына 10–13 есе артық туыстық көрсетеді. ТГК-мен салыстырғанда, КБН-нің КБ2 рецепторларына туыстығы тең немесе жоғары. Жасуша мәдениетінде КБН антимикробтық әсерлерді көрсетеді, әсіресе антибиотикке төзімді бактериялардың жағдайында. КБН жоғары концентрацияларда (>20 нМ) ANKTM1 каналының агонисті ретінде де әрекет ететіні хабарланды. Клиникалық алдындағы кеміргіштердегі зерттеулерде КБН, анандамид және басқа CB1 агонисттері CB1R блокадасы арқылы қайтымды GI қозғалысына тежегіш әсер ететінін көрсетті (яғни, антагонизм).
CBN was the first cannabis compound to be isolated from cannabis extract in the late 1800s. Its structure and chemical synthesis were achieved by 1940, followed by some of the first preclinical research studies to determine the effects of individual cannabis derived compounds in vivo. Both THC and CBN activate the CB1 (Ki = 211.2 nM) and CB2 (Ki = 126.4 nM) receptors. Each compound acts as a low affinity partial agonist at CB1 receptors with THC demonstrating 10–13× greater affinity to the CB1 receptor. Compared to THC, CBN has an equivalent or higher affinity to CB2 receptors, In cell culture, CBN demonstrates antimicrobial effects, particularly in instances of antibiotic resistant bacteria. CBN has also been reported to act as an ANKTM1 channel agonist at high concentrations (>20nM). In preclinical rodent studies, CBN, anandamide and other CB1 agonists have demonstrated inhibitory effects on GI motility, reversible via CB1R blockade (i. e., antagonism).
Құқықтық мәртебе
КБН 1961 жылғы Біріккен Ұлттар Ұйымының Есірткілік заттар жөніндегі бірыңғай конвенциясының және 1971 жылғы Психотроптық заттар жөніндегі конвенциясының тізімдерінде тіркелмегендіктен, осы халықаралық есірткілерді бақылау шарттарына қол қойған елдер осы шарттар бойынша КБН-ді бақылауға міндетті емес.
CBN is not listed in the schedules set out by the United Nations' Single Convention on Narcotic Drugs from 1961 nor their Convention on Psychotropic Substances from 1971, so the signatory countries to these international drug control treaties are not required by these treaties to control CBN.
Америка Құрама Штаттары
2018 жылғы Фермалық заңға сәйкес, Cannabis sativa L. өсімдігінен алынған экстракттар, КБН-ді қоса алғанда, егер де дельта-9 тетрагидроканнабинол (ТТГ) концентрациясы 0,3% немесе одан кем болса, АҚШ федералдық заңы бойынша заңды болып саналады. Дегенмен, КБН-ді сату немесе иелену Федералдық аналогтар заңы бойынша қудалануға алып келуі мүмкін.
According to the 2018 Farm Bill, extracts from the Cannabis sativa L. plant, including CBN, are legal under US federal law as long as they have a delta 9 Tetrahydrocannabinol (THC) concentration of 0.3% or less, though sales or possession of CBN could potentially be prosecuted under the Federal Analogue Act.