Оксиглутарат дегидрогеназа кешені – Крэбс циклындағы маңызды фермент. ATP төмендегенде, кальций иондары белсенділікті арттырады, ал NADH, сукцинил CoA тежеуі мүмкін.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Кребс циклына қатысатын фермент кешені
Enzyme complex involved in Kreb's cycle
Оксиглутарат дегидрогеназа кешені (OGDC) немесе α-кетоглутарат дегидрогеназа кешені – ақуыздық ферменттерден құралған кешен, ең көп лимон қышқылы циклындағы рөлімен белгілі.
The oxoglutarate dehydrogenase complex (OGDC) or α ketoglutarate dehydrogenase complex is an enzyme complex, most commonly known for its role in the citric acid cycle.
Реттеу
Оксиглутарат дегидрогеназа лимон қышқылы циклының маңызды реттеу нүктесі болып табылады. Ол өзінің сукцинил-CoA және NADH өнімдерімен тежеледі. Жасұның жоғары энергиялық заряды да тежеуге әкеледі. АДФ және кальций иондары ферменттің аллостериялық активаторлары болып табылады. Кребс циклы арқылы түзілетін тотығу эквиваленттерінің мөлшерін реттеу арқылы оксиглутарат дегидрогеназа тотығу фосфорилдану және АТФ өндірісіне төмен қарайғы реттеу әсерін тигізеді. Тотығу эквиваленттері (мысалы, NAD+/NADH) тотығу фосфорилданудың электрондық тасымалдау тізбегі арқылы өтетін электрондарды қамтамасыз етеді. Оксиглутарат дегидрогеназаның белсенділігінің артуы NAD+ қатынасында NADH концентрациясын арттырады. NADH концентрациясының жоғарылауы тотығу фосфорилдану арқылы ағынның күшеюін ынталандырады. Бұл жол арқылы ағынның күшеюі жасуша үшін АТФ өндірсе де, жолдың қосалқы өнімі ретінде еркін радикалдар түзіледі, олар жинақталған жағдайда жасушаларда тотығу стресін тудыруы мүмкін. Оксиглутарат дегидрогеназа митохондриядағы тотығу-тотықсыздану сенсоры болып саналады және тотығу зақымдануын болдырмау үшін митохондрияның жұмыс деңгейін өзгертуге қабілетті. Еркін радикалдардың жоғары концентрациясы кезінде оксиглутарат дегидрогеназа толыққанды қайтымды еркін радикалдар арқылы тежелеуге ұшырайды. Еркін радикалдардың көзін тұтыну және жою кезінде митохондрияның қалыпты функциясы қалпына келеді. Митохондриялық функцияның уақытша тежелуі оксиглутарат дегидрогеназаның E2 липо қышқылы доменінің қайтымды глутатионилдануынан туындайды деп есептеледі. Бұл аллостериялық реттегіштердің көпшілігі фермент кешенінің E1 доменінде әрекет етеді, бірақ фермент кешенінің барлық үш доменін аллостериялық түрде бақылауға болады. Фермент кешенінің белсенділігі АДФ және Pi, Ca2+ және CoA SH деңгейлерінің жоғарылауымен күшейтіледі. Фермент жоғары АТФ деңгейі, жоғары NADH деңгейі және жоғары сукцинил-CoA концентрациясымен тежеледі. Жедел стрестің әсері әдетте жасуша үшін төзімді деңгейде болады. Патофизиологиялық жағдайлар стресс жинақталғанда немесе созылмалы стресске айналғанда пайда болуы мүмкін. Жедел әсерден кейін болатын күшейту реакциясы фермент кешенінің тежелуі тым күшті болса, толығымен сарқылуы мүмкін.
Oxoglutarate dehydrogenase is a key control point in the citric acid cycle. It is inhibited by its products, succinyl CoA and NADH. A high energy charge in the cell will also be inhibitive. ADP and calcium ions are allosteric activators of the enzyme. By controlling the amount of available reducing equivalents generated by the Krebs cycle, Oxoglutarate dehydrogenase has a downstream regulatory effect on oxidative phosphorylation and ATP production. Reducing equivalents (such as NAD+/NADH) supply the electrons that run through the electron transport chain of oxidative phosphorylation. Increased Oxoglutarate dehydrogenase activation levels serve to increase the concentrations of NADH relative to NAD+. High NADH concentrations stimulate an increase in flux through oxidative phosphorylation. While an increase in flux through this pathway generates ATP for the cell, the pathway also generates free radical species as a side product, which can cause oxidative stress to the cells if left to accumulate. Oxoglutarate dehydrogenase is considered to be a redox sensor in the mitochondria, and has an ability to change the functioning level of mitochondria to help prevent oxidative damage. In the presence of a high concentration of free radical species, Oxoglutarate dehydrogenase undergoes fully reversible free radical mediated inhibition. Upon consumption and removal of the free radical source, normal mitochondrial function is restored. It is believed that the temporary inhibition of mitochondrial function stems from the reversible glutathionylation of the E2 lipoac acid domain of Oxoglutarate dehydrogenase. Many of these allosteric regulators act at the E1 domain of the enzyme complex, but all three domains of the enzyme complex can be allosterically controlled. The activity of the enzyme complex is upregulated with high levels of ADP and Pi, Ca2+, and CoA SH. The enzyme is inhibited by high ATP levels, high NADH levels, and high Succinyl CoA concentrations. Acute exposures to stress are usually at lower, tolerable levels for the cell. Pathophysiologies can arise when the stress becomes cumulative or develops into chronic stress. The up regulation response that occurs after acute exposure can become exhausted if the inhibition of the enzyme complex becomes too strong.
Патология
2 Оксиоглутарат дегидрогеназа – алғашқы өт циррозында танылатын аутоантиген, бұл бауыр жеткіліксіздігінің бір түрі. Бұл антиденелер қабыну иммундық жауаптар нәтижесінде пайда болған тотыққан белокты таниды. Мұндай қабыну жауаптарының кейбіреулері глютенге сезімталдықпен байланысты. Басқа митохондриялық аутоантигендерге пируват дегидрогеназа және тармақталған тізбекті альфа-кетоқышқыл дегидрогеназа кешені жатады, олар антимитохондриялық антиденелермен танылатын антигендер. Көптеген нейродегенеративті ауруларда 2-оксиоглутарат дегидрогеназа кешенінің активтілігі төмендейді. Альцгеймер, Паркинсон, Хантингтон аурулары және ядролық паралич мидағы тотығу стресінің жоғары деңгейімен байланысты. Әсіресе Альцгеймер ауруымен ауыратын науқастарда оксиоглутарат дегидрогеназаның активтілігі айтарлықтай төмендейді. Бұл пациенттердің миындағы бос радикалдардың жиналуына жауапты TCA циклінің бөлігінің – оксиоглутарат дегидрогеназа кешенінің бұзылуына алып келеді. Бұл фермент кешенінің аурумен байланысты тежелу механизмі әлі толыққанды зерттелмеген. ACSF3 жетіспеушілігінен туындаған біріктірілген малоно және метилмалоно қышқылдығы (CMAMMA) метаболикалық ауруында митохондриялық май қышқылдарының синтезі (mtFASII) бұзылады, бұл липо қышқылының биосинтезіне алғышарт. Соның салдарынан, оксиоглутарат дегидрогеназа кешені (OGDC) сияқты маңызды митохондриялық ферменттердің липоилану дәрежесі төмендейді.
2 Oxo glutarate dehydrogenase is an autoantigen recognized in primary biliary cirrhosis, a form of acute liver failure. These antibodies appear to recognize oxidized protein that has resulted from inflammatory immune responses. Some of these inflammatory responses are explained by gluten sensitivity. Other mitochondrial autoantigens include pyruvate dehydrogenase and branched chain alpha keto acid dehydrogenase complex, which are antigens recognized by anti mitochondrial antibodies. Activity of the 2 oxoglutarate dehydrogenase complex is decreased in many neurodegenerative diseases. Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington disease, and supranuclear palsy are all associated with an increased oxidative stress level in the brain. Specifically for Alzheimer Disease patients, the activity of oxoglutarate dehydrogenase is significantly diminished. This leads to a possibility that the portion of the TCA cycle responsible for causing the build up of free radical species in the brain of patients is a malfunctioning oxoglutarate dehydrogenase complex. The mechanism for disease related inhibition of this enzyme complex remains relatively unknown. In the metabolic disease combined malonic and methylmalonic aciduria (CMAMMA) due to ACSF3 deficiency, mitochondrial fatty acid synthesis (mtFASII) is impaired, which is the precursor reaction of lipoic acid biosynthesis. The result is a reduced lipoylation degree of important mitochondrial enzymes, such as oxoglutarate dehydrogenase complex (OGDC).