Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Бір хиральды изомерді екіншісіне қарағанда артық тудыратын химиялық реакциялар.
Chemical reaction(s) which favor one chiral isomer over another
Энантиоселективті синтез, сондай-ақ асимметриялық синтез деп те аталады, химиялық синтездің бір түрі. IUPAC оны "субстрат молекуласында бір немесе бірнеше жаңа хиральдық элементтер түзілетін және стереоизомерлік (энантиомерлік немесе диастереомерлік) өнімдерді тең емес мөлшерде шығаратын химиялық реакция (немесе реакциялар тізбегі)" деп анықтайды. Басқаша айтқанда, бұл белгілі бір энантиомер немесе диастереомердің түзілуін басымдықпен қамтамасыз ететін әдіспен қосылысты синтездеу. Энантиомерлер – барлық хиральдық орталықтарында қарама-қарсы конфигурацияға ие стереоизомерлер. Диастереомерлер – бір немесе бірнеше хиральдық орталықтарында өзгешеленетін стереоизомерлер. Энантиоселективті синтез – қазіргі заманғы химиядағы маңызды процесс және ол әсіресе фармацевтика саласында үлкен рөл атқарады, себебі молекуланың әртүрлі энантиомерлері немесе диастереомерлері көбінесе әртүрлі биологиялық белсенділікке ие болады.
Enantioselective synthesis, also called asymmetric synthesis, is a form of chemical synthesis. It is defined by IUPAC as "a chemical reaction (or reaction sequence) in which one or more new elements of chirality are formed in a substrate molecule and which produces the stereoisomeric (enantiomeric or diastereomeric) products in unequal amounts." Put more simply: it is the synthesis of a compound by a method that favors the formation of a specific enantiomer or diastereomer. Enantiomers are stereoisomers that have opposite configurations at every chiral center. Diastereomers are stereoisomers that differ at one or more chiral centers. Enantioselective synthesis is a key process in modern chemistry and is particularly important in the field of pharmaceuticals, as the different enantiomers or diastereomers of a molecule often have different biological activity.
Энантиолэктивті катализ
Энантиоселективті катализ (дәстүрлі түрде "асимметриялық катализ" деп аталады) хиральды катализаторларды пайдалану арқылы жүзеге асырылады, олар әдетте хиральды координациялық кешендер болып табылады. Катализ, энантиоселективті синтездің кез келген басқа әдісіне қарағанда, кең ауқымдағы түрлендірулер үшін тиімді. Хиральды металл катализаторлары көбінесе хиральды лигандтарды қолдану арқылы хиральды болады, бірақ толық ахиральды лигандтардан тұратын хиральды металл кешендерін жасау да мүмкін. Көптеген энантиоселективті катализаторлар субстрат/катализатор қатынасы төмен болғанда да тиімді. Олардың жоғары тиімділігіне байланысты, олар өнеркәсіптік масштабтағы синтез үшін, тіпті қымбат катализаторлармен де қолайлы. Энантиоселективті синтездің әмбебап мысалы – асимметриялық гидрогенациялау, ол функционалдық топтардың кең спектрін тотықсыздау үшін қолданылады. Жаңа катализаторларды жасау, жаңа лигандтар кластарын әзірлеумен тікелей байланысты. Кейбір лигандтар, көбінесе "привилегиялы лигандтар" деп аталады, реакциялардың кең ауқымында тиімді; мысалдарға BINOL, Salen және BOX жатады. Көптеген катализаторлар тек бір типті асимметриялық реакция үшін ғана тиімді. Мысалы, Noyori асимметриялық гидрогенациясы үшін β-кетон қажет, бірақ BINAP/диамин Ru катализаторы α,β-алкендер мен ароматты қосылыстарға қолданылу аясын кеңейтеді.
Enantioselective catalysis (known traditionally as "asymmetric catalysis") is performed using chiral catalysts, which are typically chiral coordination complexes. Catalysis is effective for a broader range of transformations than any other method of enantioselective synthesis. The chiral metal catalysts are almost invariably rendered chiral by using chiral ligands, but it is possible to generate chiral at metal complexes composed entirely of achiral ligands. Most enantioselective catalysts are effective at low substrate/catalyst ratios. Given their high efficiencies, they are often suitable for industrial scale synthesis, even with expensive catalysts. A versatile example of enantioselective synthesis is asymmetric hydrogenation, which is used to reduce a wide variety of functional groups. The design of new catalysts is dominated by the development of new classes of ligands. Certain ligands, often referred to as "privileged ligands", are effective in a wide range of reactions; examples include BINOL, Salen, and BOX. Most catalysts are effective for only one type of asymmetric reaction. For example, Noyori asymmetric hydrogenation with BINAP/Ru requires a β ketone, although another catalyst, BINAP/diamine Ru, widens the scope to α,β alkenes and aromatic chemicals.
Хиралдық көмекші құралдар
Хиральдық көмекші – бастапқы материалмен байланысып, жаңа қосылыс түзететін органикалық қосылыс, ол ішкі асимметриялық индукция арқылы диастереоселективті реакцияларға түсуі мүмкін. Реакция соңында көмекші зат өнімнің рацемизациясына әкелмейтін жағдайларда алынып тасталады. Әдетте, ол кейіннен қайта қолдану үшін қалпына келтіріледі. Хиральдық көмекшілер тиімді болуы үшін стехиометриялық мөлшерде қолданылуы керек және оларды қосу және алу үшін қосымша синтетикалық қадамдар қажет. Дегенмен, кейбір жағдайларда стереоселективті әдістеме тек хиральдық көмекшілерге негізделеді, және мұндай реакциялар әмбебап және жақсы зерттелген, бұл энантиомерлік таза өнімдерге ең жылдам қол жеткізуге мүмкіндік береді. Бұл реагенттердің артықшылықтарына өте жоғары е.ж. (enantiomeric excess) көрсеткіштері, реагентке қатысты жоғары таңдаулылық, сондай-ақ жұмсақ реакция жағдайлары және экологиялық зиянның аз болуы жатады. Биокатализаторлар академиялық зерттеулерге қарағанда өнеркәсіпте жиі қолданылады, мысалы, статин өндірісінде. Бірақ, реагенттің жоғары таңдаулылығы мәселе тудыруы мүмкін, себебі тиімді реагент табылар дейін көптеген биокатализаторларды тексеру қажет болады.
A chiral auxiliary is an organic compound which couples to the starting material to form a new compound which can then undergo diastereoselective reactions via intramolecular asymmetric induction. At the end of the reaction the auxiliary is removed, under conditions that will not cause racemization of the product. It is typically then recovered for future use. Chiral auxiliaries must be used in stoichiometric amounts to be effective and require additional synthetic steps to append and remove the auxiliary. However, in some cases the only available stereoselective methodology relies on chiral auxiliaries and these reactions tend to be versatile and very well studied, allowing the most time efficient access to enantiomerically pure products. The advantages of these reagents include very high e. e. s and reagent specificity, as well as mild operating conditions and low environmental impact. Biocatalysts are more commonly used in industry than in academic research; for example in the production of statins. The high reagent specificity can be a problem, however, as it often requires that a wide range of biocatalysts be screened before an effective reagent is found.
Хиралдық бассейн синтезі
Хиралды бассейн синтезі – энантиоселективті синтездің ең қарапайым және ескі әдістерінің бірі. Қолжетімді хиралды бастапқы материал, көбінесе ахиралды реагенттерді пайдалана отырып, қажетті мақсатты молекул алу үшін бірқатар реакциялар арқылы өңделеді. Жаңа хиралды түр пайда болған кезде, мысалы SN2 реакциясында, бұл энантиоселективті синтездің критерийлерін қанағаттандыра алады. Хиралды бассейн синтезі, әсіресе, қант немесе аминқышқылы сияқты салыстырмалы түрде арзан, табиғи құрылыс блогына ұқсас хиралдылыққа ие мақсатты молекулалар үшін өте тартымды. Дегенмен, молекуланың қатыса алатын реакциялар саны шектеулі, және күрделі синтез жолдары қажет болуы мүмкін (мысалы, озельтамивирдің толық синтезі). Бұл тәсіл сонымен қатар энантиотаза материалдың стехиометриялық мөлшерін қажет етеді, ол табиғатта кездеспесе, қымбатқа түсуі мүмкін.
Chiral pool synthesis is one of the simplest and oldest approaches for enantioselective synthesis. A readily available chiral starting material is manipulated through successive reactions, often using achiral reagents, to obtain the desired target molecule. This can meet the criteria for enantioselective synthesis when a new chiral species is created, such as in an SN2 reaction. Chiral pool synthesis is especially attractive for target molecules having similar chirality to a relatively inexpensive naturally occurring building block such as a sugar or amino acid. However, the number of possible reactions the molecule can undergo is restricted and tortuous synthetic routes may be required (e. g. Oseltamivir total synthesis). This approach also requires a stoichiometric amount of the enantiopure starting material, which can be expensive if it is not naturally occurring.
Энантиомерлерді бөлу және талдау
Молекуланың екі энантиомері көптеген бірдей физикалық қасиеттерге ие (мысалы, балқу нүктесі, қайнау нүктесі, полярлық және т.б.) және сондықтан бір-біріне ұқсас түрде әрекет етеді. Нәтижесінде, олар жұқа қабатты хроматографияда бірдей Rf мәнімен миграциялайды және HPLC және GC-де бірдей тұрақтау уақытына ие болады. Олардың ЯМР және ИК спектрлері сәйкес келеді. Бұл, процесс бір ғана энантиомерді (және ең маңыздысы, оның қай энантиомер екенін) тудырды ма, анықтауды өте қиын етеді, сонымен қатар 100% энантиоселективті емес реакциядан энантиомерлерді бөлуді де қиындатады. Ақырсоңында, энантиомерлер басқа хиральды материалдардың қатысуында әртүрлі әрекет етеді, бұл оларды бөлуге және талдауға мүмкіндік береді. Энантиомерлер кварц сияқты немесе хиральды модификацияланған стандартты хроматографиялық ортада бірдей миграцияламайды. Бұл хиральды бағаналық хроматографияның негізін құрайды, оны кішкентай масштабта GC және HPLC арқылы талдау үшін немесе үлкен масштабта хиральды таза емес материалдарды бөлу үшін қолдануға болады. Дегенмен, бұл процеске көп мөлшерде хиральды толтыру материалы қажет болуы мүмкін, ол қымбатқа түсуі мүмкін. Көп қолданылатын балама – хиральды туындылаушы агентті пайдаланып энантиомерлерді диастереомерлерге айналдыру, бұл хиральды көмекші заттарға ұқсас. Олардың физикалық қасиеттері әртүрлі болғандықтан, оларды дәстүрлі әдістермен бөліп, талдауға болады. Стереоизомерлердің ЯМР спектроскопиясында "хиральды ажырату агенттері" деп аталатын арнайы хиральды туындылаушы агенттер қолданылады, олар әдетте Eu(fod)3 және Eu(hfc)3 сияқты хиральды европий кешендерімен координациялауды қамтиды. Рацемиялық препараттардың немесе фармацевтикалық заттардың компоненттік энантиомерлерін бөлу және талдау хиральды талдау немесе энантиоселективті талдау деп аталады. Хиральды талдау жүргізу үшін ең көп қолданылатын техника – бөлу ғылымының процедуралары, әсіресе хиральды хроматографиялық әдістер. Заттың энантиомерлік артықшылығын анықтау үшін кейбір оптикалық әдістерді де қолдануға болады. Мұны істеудің ең көне әдісі – белгілі құрамы бар "стандартпен" өнімнің оптикалық айналу деңгейін салыстыру үшін поляриметрді пайдалану. Стереоизомерлердің ультракүлгін-көрінетін спектроскопиясын Коттон эффектісін пайдалану арқылы жүргізуге де болады. Қосылыстың хиральдығын анықтаудың ең дәл жолдарының бірі – рентген кристаллографиясы арқылы оның абсолютті конфигурациясын анықтау. Алайда, бұл еңбекті қажет ететін процесс, ол үшін қолайлы бір кристалды өсіру қажет.
The two enantiomers of a molecule possess many of the same physical properties (e. g. melting point, boiling point, polarity etc.) and so behave identically to each other. As a result, they will migrate with an identical Rf in thin layer chromatography and have identical retention times in HPLC and GC. Their NMR and IR spectra are identical. This can make it very difficult to determine whether a process has produced a single enantiomer (and crucially which enantiomer it is) as well as making it hard to separate enantiomers from a reaction which has not been 100% enantioselective. Fortunately, enantiomers behave differently in the presence of other chiral materials and this can be exploited to allow their separation and analysis. Enantiomers do not migrate identically on chiral chromatographic media, such as quartz or standard media that has been chirally modified. This forms the basis of chiral column chromatography, which can be used on a small scale to allow analysis via GC and HPLC, or on a large scale to separate chirally impure materials. However this process can require large amount of chiral packing material which can be expensive. A common alternative is to use a chiral derivatizing agent to convert the enantiomers into a diastereomers, in much the same way as chiral auxiliaries. These have different physical properties and hence can be separated and analysed using conventional methods. Special chiral derivitizing agents known as 'chiral resolution agents' are used in the NMR spectroscopy of stereoisomers, these typically involve coordination to chiral europium complexes such as Eu(fod)3 and Eu(hfc)3. The separation and analysis of component enantiomers of a racemic drugs or pharmaceutical substances are referred to as chiral analysis. or enantioselective analysis. The most frequently employed technique to carry out chiral analysis involves separation science procedures, specifically chiral chromatographic methods. The enantiomeric excess of a substance can also be determined using certain optical methods. The oldest method for doing this is to use a polarimeter to compare the level of optical rotation in the product against a 'standard' of known composition. It is also possible to perform ultraviolet visible spectroscopy of stereoisomers by exploiting the Cotton effect. One of the most accurate ways of determining the chirality of compound is to determine its absolute configuration by X ray crystallography. However this is a labour intensive process which requires that a suitable single crystal be grown.
Алғашқы еңбектері (1905-1965 жж.)
Энантиоселективтік синтездің дамуы бастапқыда баяу болды, көбінесе оларды бөлу және талдау үшін қолда бар техникалардың шектеулі диапазонына байланысты. Диастереомерлердің физикалық қасиеттері әртүрлі, бұл оларды дәстүрлі тәсілдермен бөлуге мүмкіндік береді, бірақ сол кезде энантиомерлерді тек спонтанды ажырату (энантиомерлер кристалдану кезінде бөлінеді) немесе кинетикалық ажырату (бір энантиомер таңдамалы түрде жойылады) арқылы ғана бөлуге болады. Энантиомерлерді талдаудың жалғыз құралы – полариметрді пайдаланып оптикалық белсенділікті өлшеу болды, бұл әдіс құрылымдық мәліметтер бермейді. 1950 жылдарға дейін елеулі прогресс байқалмады. Бұл R.B. Вудворд және Владимир Прелог сияқты химиктердің жұмысымен, сондай-ақ жаңа техникалардың дамуымен байланысты. Олардың алғашқысы – 1951 жылы Иоганнес Бижвоэт органикалық қосылыстың абсолютті конфигурациясын анықтау үшін қолданған рентгендік кристаллография болды. Хиральді хроматография бір жылдан кейін Далглишпен енгізілді, ол хиральді аминқышқылдарын бөлу үшін қағаз хроматографиясын пайдаланды. Далглиш мұндай бөліністерді бірінші болып байқамаса да, энантиомерлердің бөлінуін хиральді целлюлозаның әртүрлі сақталу қабілетімен дұрыс байланыстырды. Бұл 1960 жылы Клем мен Рид хиральді HPLC бөлу үшін хиральді модификацияланған кремний гелін қолдануды алғаш рет хабарлағанда кеңейтілді.
The development of enantioselective synthesis was initially slow, largely due to the limited range of techniques available for their separation and analysis. Diastereomers possess different physical properties, allowing separation by conventional means, however at the time enantiomers could only be separated by spontaneous resolution (where enantiomers separate upon crystallisation) or kinetic resolution (where one enantiomer is selectively destroyed). The only tool for analysing enantiomers was optical activity using a polarimeter, a method which provides no structural data. It was not until the 1950s that major progress really began. Driven in part by chemists such as R. B. Woodward and Vladimir Prelog but also by the development of new techniques. The first of these was X ray crystallography, which was used to determine the absolute configuration of an organic compound by Johannes Bijvoet in 1951. Chiral chromatography was introduced a year later by Dalgliesh, who used paper chromatography to separate chiral amino acids. Although Dalgliesh was not the first to observe such separations, he correctly attributed the separation of enantiomers to differential retention by the chiral cellulose. This was expanded upon in 1960, when Klem and Reed first reported the use of chirally modified silica gel for chiral HPLC separation.
Талидомид
Дәрінің әр түрлі энантиомерлері әр түрлі әсер ете алатыны белгілі болған, және Артур Робертсон Кушнидің алғашқы еңбектерімен бұл алғашқы дәрі-дәрмектерді жобалау және сынау кезінде ескерілмеген. Дегенмен, талидомид трагедиясынан кейін дәрі-дәрмектерді әзірлеу және лицензиялау едәуір өзгерді. 1953 жылы алғаш рет синтезделген талидомид 1957 жылдан 1962 жылға дейін жүктілік кезіндегі ауруға кеңінен тағайындалды, бірақ оның қауырсыңды (тератогендік) әсері тез анықталды, нәтижесінде 10 000-нан астам бала туа біткен кемістіктермен дүниеге келді. Бұл трагедия көптеген елдерді дәрі-дәрмектерді сынау және лицензиялау ережелерін қатаңдатуға итермеледі, мысалы, Кефаувер-Харрис түзетуі (АҚШ) және 65/65/ЕЭК1 (ЕО) директивасы. Терратогендік механизмді зерттеудің бастапқы кезеңдерінде егешқұйрықтарды пайдалану арқылы талидомидтің бір энантиомерінің тератогендік екені, ал екіншісінің барлық емдік қасиеттерге ие екені анықталды. Бұл теория кейін дұрыс емес екені көрсетілді және қазіргі кезде зерттеулер тобымен жоққа шығарылды. Алайда, бұл дәрі-дәрмектерді жобалауда хиралдылықтың маңыздылығын арттырып, энантиоселективті синтезді зерттеулерге қызығушылықты күшейтті.
While it was known that the different enantiomers of a drug could have different activities, with significant early work being done by Arthur Robertson Cushny, this was not accounted for in early drug design and testing. However, following the thalidomide disaster the development and licensing of drugs changed dramatically. First synthesized in 1953, thalidomide was widely prescribed for morning sickness from 1957 to 1962, but was soon found to be seriously teratogenic, eventually causing birth defects in more than 10,000 babies. The disaster prompted many countries to introduce tougher rules for the testing and licensing of drugs, such as the Kefauver Harris Amendment (US) and Directive 65/65/EEC1 (EU). Early research into the teratogenic mechanism, using mice, suggested that one enantiomer of thalidomide was teratogenic while the other possessed all the therapeutic activity. This theory was later shown to be incorrect and has now been superseded by a body of research. However it raised the importance of chirality in drug design, leading to increased research into enantioselective synthesis.