Сол және оң жақ изомерлерінің тең қоспасы

Кіріспе

Химияда рацемиялық қоспа немесе рацемат (/r/eɪ/'s/iː/m/eɪ/t/, /r/ə/, /'r/æ/s/ɪ////m/eɪ/t/) – хиральды молекуланың немесе тұздың сол және оң жақ энантиомерлерінің тең мөлшерде болатын қоспасы. Рацемиялық қоспалар табиғатта сирек кездеседі, бірақ көптеген заттар рацематтар түрінде өнеркәсіптік жолмен өндіріледі.

Тарих

Бірінші белгілі рацемиялық қоспа рацемиялық қышқыл болды, және Луи Пастер оны вин қышқылының екі энантиомерлік изомерінің қоспасы екенін анықтады. Ол рацемат вин қышқылының натрий-аммоний тұзының сулы ерітіндісінен бастап, қоспаның кристалдарын қолмен бөліп алды. Пастер амоний тартраты тұзының энантиомерлік кристалдарды (77 °F) ерекше кристалдық пішіндермен беретінін пайдаланды. Макроскопиялық деңгейден молекулалық деңгейге қарай ой жүгіртіп, ол молекулалардың бір-біріне үйлеспейтін көлеңкелік бейнелері болуы керек деген қорытындыға келді. Тек бір ғана энантиомері бар үлгі – энантиомерлік таза немесе энантиопурлы қосылыс.

Этимология

Жүзімде табылған рацемиялық қышқыл, латынше "racemus" сөзінен шыққан, ол жүзім шоғын білдіреді. Бұл қышқыл жүзімде табиғи түрде пайда болған кезде, молекуланың оң жақ нұсқасы ғана болады, ол тартрар қышқылы деп жақсы белгілі. Көптеген герман тілдерінде рацемиялық қышқыл "жүзім қышқылы" деп аталады, мысалы, неміс тілінде traubensäure және швед тілінде druvsyra. Карл фон Линне қызыл жусанға Sambucus racemosa деген ғылыми атау берді, себебі шведше druvfläder дегені "жүзім жусаны" білдіреді, оның себебі – оның жидектері жүзім шоғындай өседі.

Номенклатура

Рацемиялық қоспа (±) немесе dl префиксімен (қанттар үшін dl префиксі қолданылуы мүмкін) белгіленеді, бұл декстро және лево изомерлерінің тең (1:1) араласуын көрсетеді. Сондай-ақ rac (немесе racem) префиксі немесе RS және SR (барлығы курсивпен) таңбалары қолданылады. Егер арақатынас 1:1 болмаса (немесе белгісіз болса), оның орнына (+)/(−), d/l немесе d/l (сызықпен) префиксі қолданылады. IUPAC d және l әріптерін қолдануға кеңес бермейді.

Қасиеттері

Рацемат оптикалық белсенді емес (ахиралды), яғни мұндай заттар жазықтықта поляризацияланған жарықтың жарықтандыру жазығын бұрмаламайды. Екі энантиомер де жазықтықта поляризацияланған жарықты қарама-қарсы бағытта бұра мағанмен, бірақ бұрылулар бір-бірін жояды, себебі олар теріс (-) сағат тіліне қарсы (леворотаторлық) және оң (+) сағат тілімен (декстроротаторлық) энантиомерлердің бірдей мөлшерінде кездеседі. Екі таза энантиомерден айырмашылығы, олар жазықтықта поляризацияланған жарықтың бұрылу бағытынан басқа бірдей физикалық қасиеттерге ие, рацемат кейде таза энантиомерлердің кез келгенінен өзгеше қасиеттерге ие болуы мүмкін. Ең көп кездесетіні – әртүрлі балқу температуралары, бірақ ерігіштік және қайнау температуралары да әртүрлі болуы мүмкін. Фармацевтикалық препараттар рацемат түрінде де, таза энантиомер түрінде де қолжетімді болуы мүмкін, олардың тиімділігі әртүрлі болуы мүмкін. Биологиялық жүйелерде көптеген хиральдық асимметриялар болғандықтан, таза энантиомерлер көбінесе өте әртүрлі биологиялық әсерлерге ие; мысалдарға глюкоза және метамфетамин жатады.

Кристалдану

Рацематты кристалдастырудың төрт жолы бар; олардың үшеуі 1899 жылы Х. В. Б. Рузебум анықтаған:

Конгломерат (кейде рацемиялық конгломерат) Егер заттың молекулалары қарама-қарсы энантиомерге қарағанда бір энантиомерге күштірек тартылса, энантиомерлік таза кристалдардың механикалық қоспасы түзіледі. Энантиомерлік таза R және S кристалдарының қоспасы эвтектикалық қоспа құрайды. Сәйкесінше, конгломераттың балқу температурасы таза энантиомерден әрқашан төмен болады. Конгломератқа бір энантиомердің шағын мөлшерін қосу балқу температурасын жоғарылатады. Рацемиялық хиральды қосылыстардың шамамен 10% конгломераттар түрінде кристалданады. Рацемиялық қосылыс (кейде нағыз рацемат) Егер молекулалардың қарама-қарсы энантиомерге деген тартуы өз энантиомеріне қарағанда күштірек болса, зат бір кристалдық фаза құрайды, онда екі энантиомер элементарлық жасушада реттелген 1:1 қатынаста болады. Рацемиялық қосылысқа бір энантиомердің аз мөлшерін қосу балқу температурасын төмендетеді. Бірақ таза энантиомердің балқу температурасы қосылысқа қарағанда жоғары немесе төмен болуы мүмкін. Рацемиялық қосылыстардың ерекше жағдайы – крипторацемиялық қосылыстар (немесе крипторацематтар), онда кристаллдың өзі 1:1 қатынаста екі энантиоморфты қамтиды, бірақ қолдылыққа (энантиоморфтыққа) ие болады. Псевдорацемат (кейде рацемиялық қатты ерітінді) Егер бір және қарама-қарсы энантиомерлер арасында айқын айырмашылық болмаса, рацемиялық қосылыстар мен конгломераттан өзгеше, екі энантиомер кристалдық торда ретсіз бірге болады. Бір энантиомердің шағын мөлшерін қосу балқу температурасын аздап өзгертеді немесе мүлдем өзгерте алмайды. Квазирацемат Квазирацемат – екі ұқсас, бірақ ерекше қосылыстың кокристаллы. Химиялық тұрғыдан әр түрлі болғанымен, олар кеңістіктік жағынан ұқсас (изостерикалық) және рацемиялық кристалл фазасын құра алады. Мұндай рацематтардың біріншісі 1853 жылы Пастер зерттеген, ол судағы (+) вин қышқылының бис-аммоний тұзы мен (−) алма қышқылының бис-аммоний тұзының 1:2 қоспасынан түзілген. 2008 жылы қайта зерттелген кристаллдардың пішіні – гантель тәрізді, орталық бөлігі аммоний (+) битартратынан тұрады, ал сыртқы бөліктері аммоний (+) битартраты мен аммоний (-) бималатының квазирацемиялық қоспасынан құралған.

Conglomerate (sometimes racemic conglomerate)If the molecules of the substance have a much greater affinity for the same enantiomer than for the opposite one, a mechanical mixture of enantiomerically pure crystals will result. The mixture of enantiomerically pure R and S crystals forms a eutectic mixture. Consequently, the melting point of the conglomerate is always lower than that of the pure enantiomer. Addition of a small amount of one enantiomer to the conglomerate increases the melting point. Roughly 10% of racemic chiral compounds crystallize as conglomerates. Racemic compound (sometimes true racemate)If molecules have a greater affinity for the opposite enantiomer than for the same enantiomer, the substance forms a single crystalline phase in which the two enantiomers are present in an ordered 1:1 ratio in the elementary cell. Adding a small amount of one enantiomer to the racemic compound decreases the melting point. But the pure enantiomer can have a higher or lower melting point than the compound. A special case of racemic compounds are kryptoracemic compounds (or kryptoracemates), in which the crystal itself has handedness (is enantiomorphic), despite containing both enantiomorphs in a 1:1 ratio. Pseudoracemate (sometimes racemic solid solution) When there is no big difference in affinity between the same and opposite enantiomers, then in contrast to the racemic compound and the conglomerate, the two enantiomers will coexist in an unordered manner in the crystal lattice. Addition of a small amount of one enantiomer changes the melting point slightly or not at all. Quasiracemate A quasiracemate is a co crystal of two similar but distinct compounds, one of which is left handed and the other right handed. Although chemically different, they are sterically similar (isosteric) and are still able to form a racemic crystalline phase. One of the first such racemates studied, by Pasteur in 1853, forms from a 1:2 mixture of the bis ammonium salt of (+) tartaric acid and the bis ammonium salt of (−) malic acid in water. Re investigated in 2008, the crystals formed are dumbbell shape with the central part consisting of ammonium (+) bitartrate, whereas the outer parts are a quasiracemic mixture of ammonium (+) bitartrate and ammonium (−) bimalate.

Қаулы

Рацематты оның құрамдас бөліктеріне, жеке энантиомерлерге бөлу хиральдық ажырату деп аталады. Осы бөлу үшін түрлі әдістер бар, оның ішінде кристалдану, хроматография және әртүрлі реагенттерді пайдалану.

Синтез

Хиралды әсер болмаса (мысалы, хиралды катализатор, еріткіш немесе бастапқы материал), хиралды өнім түзілетін химиялық реакция әрқашан рацемат береді. Бұл рацематты синтездеуді таза энантиомерді синтездеуге қарағанда арзан және оңайрақ жасайды, себебі ол ерекше жағдайларды талап етпейді. Осы факт биологиялық гомохиралдылықтың рацемиялық құрамы бар деп есептелетін алғашқы Жерде қалай пайда болғаны туралы сұрақ тудырады. Рацемиялық қоспаларды құрайтын реагенттер мен оларды түзілетін реакциялар, нақты стереоизомерлік бойынша шешім қабылдамауы себепті "стериоспецификалық емес" немесе "стериоселективті емес" деп аталады. Көбінесе электрофил ретінде жазық молекулалардың (мысалы, sp2 көміртек атомы немесе карбокация аралық қосылысы) қатысуы байқалады. Нуклеофилдің жазық топтың екі жағының кез келгеніне "шабуылдау" мүмкіндігі 50% құрайды, нәтижесінде рацемиялық қоспа түзіледі.

Рацемиялық дәрілік заттар

Кейбір дәрілік молекулалар хиралды, ал энантиомерлер биологиялық объектілерге әртүрлі әсер етеді. Олар бір энантиомер түрінде немесе рацемиялық қоспа ретінде сатылуы мүмкін. Мысалдарға талидомид, ибупрофен, цетиризин және сальбутамол жатады. Энантиомерлердің арақатынасына байланысты әртүрлі әсер ететін танымал дәрі – амфетамин. Аддералл – амфетаминнің екі энантиомерінің тең емес қоспасы. Аддераллдың бір дозасы декстроамфетамин мен амфетаминнің бейтарап сульфат тұздарын, амфетамин сахаратының декстроизомерімен және D/L амфетамин аспартат моногидратымен біріктіреді. Алғашқы Бензедрин рацемиялық қоспа болған, ал оқшауланған декстроамфетамин кейіннен Dexedrine ретінде нарыққа енгізілді. Рецепт бойынша қолданылатын аналгетик – трамадол да рацемат болып табылады. Кейбір жағдайларда (мысалы, ибупрофен және талидомид) энантиомерлер in vivo бір-біріне айналуы немесе рацемизациялануы мүмкін. Бұл дәрілік препарат үшін таза энантиомерді дайындаудың көп мағынасы жоқ екенін білдіреді. Дегенмен, кейде таза энантиомерлерді қамтитын үлгілер жасалып, егер қолдану үшін нақты бір изомер қажет болса (мысалы, стереоспецификалық реагент үшін), жоғары бағамен сатылуы мүмкін; омепразол мен эзомепразолды салыстырыңыз. Рацемиялық препараттан хиральдық препаратқа қауіпсіздік профилін жақсарту немесе терапиялық индексін арттыру үшін көшірілуі мүмкін. Бұл процесс хиральдық ауысу деп аталады, ал нәтижесінде алынған энантиопур препарат – хиральдық ауысу деп аталады. Мысал ретінде, эзомепразол – (±) омепразолдың хиральдық ауыстырғышы, ал левоцетиризин – (±) цетиризиннің хиральдық ауыстырғышы болып табылады. Көбінесе дәрінің тек бір энантиомері белсенді болғанымен, екінші энантиомері зиянды болатын жағдайлар бар, мысалы, сальбутамол мен талидомид. Талидомидтің (R) энантиомері таңғы ауруға қарсы тиімді, ал (S) энантиомері тератогенді, туа біткен ақауларға себеп болады. Препарат рацемизацияланатындықтан, оны бала көтеру жасындағы әйелдерге қолдану қауіпсіз деп санауға болмайды, ал басқа ауруларды емдеу үшін қолданылған кезде оның қолданылуы қатаң бақыланады. Метамфетамин рецепт бойынша Desoxyn таңбасымен қол жетімді. Desoxyn-ның белсенді компоненті – декстрометамфетамин гидрохлориді. Бұл – метамфетаминнің оң жақты изомері. Метамфетаминнің сол жақты изомері – левометамфетамин – орталық жүйке жүйесіне аз әсер ететін, бірақ шеттік әсері күшті дәрілік зат. 20 ғасырдағы Метедрин метамфетаминнің екі изомерінің (лево және декстро) 50:50 рацемиялық қоспасы болды.

Some drug molecules are chiral, and the enantiomers have different effects on biological entities. They can be sold as one enantiomer or as a racemic mixture. Examples include thalidomide, ibuprofen, cetirizine and salbutamol. A well known drug that has different effects depending on its ratio of enantiomers is amphetamine. Adderall is an unequal mixture of both amphetamine enantiomers. A single Adderall dose combines the neutral sulfate salts of dextroamphetamine and amphetamine, with the dextro isomer of amphetamine saccharate and D/L amphetamine aspartate monohydrate. The original Benzedrine was a racemic mixture, and isolated dextroamphetamine was later introduced to the market as Dexedrine. The prescription analgesic tramadol is also a racemate. In some cases (e. g., ibuprofen and thalidomide), the enantiomers interconvert or racemize in vivo. This means that preparing a pure enantiomer for medication is largely pointless. However, sometimes samples containing pure enantiomers may be made and sold at a higher cost in cases where the use requires specifically one isomer (e. g., for a stereospecific reagent); compare omeprazole and esomeprazole. Moving from a racemic drug to a chiral specific drug may be done for a better safety profile or an improved therapeutic index. This process is called chiral switching and the resulting enantiopure drug is called a chiral switch. As examples, esomeprazole is a chiral switch of (±) omeprazole and levocetirizine is a chiral switch of (±) cetirizine. While often only one enantiomer of the drug may be active, there are cases in which the other enantiomer is harmful, like salbutamol and thalidomide. The (R) enantiomer of thalidomide is effective against morning sickness, while the (S) enantiomer is teratogenic, causing birth defects. Since the drug racemizes, the drug cannot be considered safe for use by women of child bearing age, and its use is tightly controlled when used for treating other illness. Methamphetamine is available by prescription under the brand name Desoxyn. The active component of Desoxyn is dextromethamphetamine hydrochloride. This is the right handed isomer of methamphetamine. The left handed isomer of methamphetamine, levomethamphetamine, is an OTC drug that is less centrally acting and more peripherally acting. Methedrine during the 20th century was a 50:50 racemic mixture of both methamphetamine isomers (levo and dextro).

Валахтың билігі

Уоллах ережесі (алғаш рет Отто Уоллах ұсынған) рацемиялық кристалдар өздерінің хиральды әріптестеріне қарағанда тығыз болады. Бұл ереже кристаллографиялық деректер базасын талдау арқылы расталды.