Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Теріан сүтқоректілерде ер жынысты анықтауды бастайтын ақуыз
Protein that initiates male sex determination in therian mammals
Ер жынысты анықтау аймағының Y ақуызы (SRY), немесе ұрықты анықтаушы фактор (TDF) – SRY генімен кодталған ДНК-мен байланысатын ақуыз (генді реттеуші ақуыз / транскрипция факторы деп те аталады), ол теріан сүтқоректілерде (плаценталы сүтқоректілер және қапшықты сүтқоректілер) ер жынысты анықтауды бастау үшін жауапты. SRY – Y хромосомасындағы жынысты анықтайтын интронсыз ген. Бұл гендегі мутациялар жыныстық дамудың әртүрлі бұзылыстарына алып келеді, олар жеке адамның фенотипі мен генотипіне әртүрлі әсер етеді. SRY – SOX (SRY-ге ұқсас қорап) гендері тобының ДНК-мен байланысатын ақуыздар тобының мүшесі. (SF 1) ақуызымен кешендескен кезде SRY транскрипция факторы ретінде әрекет етеді, ол басқа транскрипция факторларын, ең бастысы SOX9 жоғарылатуға себеп болады. SRY генінің әсері ұрық пайда болғаннан кейін 6–8 аптадан кейін байқалады, бұл еркектерде аналық анатомиялық құрылымның өсуін тежейді. Сондай-ақ, ол еркектердің екіншілік жыныстық белгілерін дамытуға жәрдемдеседі.
Sex determining region Y protein (SRY), or testis determining factor (TDF), is a DNA binding protein (also known as gene regulatory protein/transcription factor) encoded by the SRY gene that is responsible for the initiation of male sex determination in therian mammals (placental mammals and marsupials). SRY is an intronless sex determining gene on the Y chromosome. Mutations in this gene lead to a range of disorders of sex development with varying effects on an individual's phenotype and genotype. SRY is a member of the SOX (SRY like box) gene family of DNA binding proteins. When complexed with the (SF 1) protein, SRY acts as a transcription factor that causes upregulation of other transcription factors, most importantly SOX9. SRY gene effects normally take place 6–8 weeks after fetus formation which inhibits the female anatomical structural growth in males. It also works towards developing the secondary sexual characteristics of males.
Эволюция
SRY SOX3 туысына жататын X хромосомасына байланған SOX3 генінің гендік дубликациясынан пайда болуы мүмкін. Бұл дубликация монотремалар мен териандардың арадағы бөлінуден кейін орын алды. Монотремаларда SRY жоқ, ал олардың кейбір жыныс хромосомалары құстардың жыныс хромосомаларымен гомологияны бөліседі. SRY – тез эволюциялайтын ген, ал оның реттелуін зерттеу қиын, себебі жыныстың анықталуы жануарлар әлемінде кеңінен сақталған құбылыс емес. Тіпті жынысты анықтау процесінде SRY қолданатын сумкалылар мен плаценталыларда да SRY-ның әсері түрлер арасында өзгеше. Адамның Y хромосомасындағы басқа гендер бастапқы Y хромосомасымен біріккен автосомадан пайда болды. Сақталу деңгейі төмен болғандықтан, SRY промоторы, реттеуші элементтер және реттелу механизмі жақсы түсініксіз. Туысқан сүтқоректілер тобының ішінде трансляциялық басталу орнынан жоғары 400–600 негіз жұбы (bp) аралығында гомологиялар кездеседі. Адам SRY промоторын зерттеуде (in vitro) SRY промоторының жұмыс істеуі үшін трансляциялық басталу орнына дейін кемінде 310 bp аймақ қажет екені анықталды. Адамда SRY экспрессиясына әсер ететін үш транскрипция факторы – стероидтік фактор 1 (SF1), спецификалық белок 1 (Sp1 транскрипция факторы) және Вилмс ісігінің белгісі 1 (WT1) промотор тізбегіне байланысады. Промотор аймағында ATG кодонынан 78 және 87 bp қашықтықта екі WT1 байланыс орны бар. WT1 – төрт C-терминалды мырыш саусақтары және N-терминалды Pro/Glu бай аймағы бар транскрипция факторы, және негізінен активатор ретінде жұмыс істейді. Мырыш саусақтарының мутациясы немесе WT1 белсенділігінің төмендеуі еркек жыныс бездерінің көлемінің азаюына алып келеді. Геннің жойылуы жыныстың толыққанды өзгерісіне соқтырады. WT1 SRY-ны жоғарылату үшін қалай жұмыс істейтіні белгісіз, бірақ кейбір зерттеулер оның хабарламаны тұрақтандыруға көмектесетінін көрсетеді. FOG-тар ДНҚ-мен байланыса алатын мырыш саусақтарына ие, бірақ FOG2-нің SRY-мен өзара әрекеттесуіне дәлел жоқ. Зерттеулер FOG2 және GATA4 нуклеосоманы қайта құрушы ақуыздармен байланысып, олардың белсендірілуіне әкелуі мүмкін екенін көрсетеді.
SRY may have arisen from a gene duplication of the X chromosome bound gene SOX3, a member of the SOX family. This duplication occurred after the split between monotremes and therians. Monotremes lack SRY and some of their sex chromosomes share homology with bird sex chromosomes. SRY is a quickly evolving gene, and its regulation has been difficult to study because sex determination is not a highly conserved phenomenon within the animal kingdom. Even within marsupials and placentals, which use SRY in their sex determination process, the action of SRY differs between species. The other genes on the human Y chromosome arose from an autosome that fused with the original Y chromosome. Because there is little conservation, the SRY promoter, regulatory elements and regulation are not well understood. Within related mammalian groups there are homologies within the first 400–600 base pairs (bp) upstream from the translational start site. In vitro studies of human SRY promoter have shown that a region of at least 310 bp upstream to translational start site are required for SRY promoter function. It has been shown that binding of three transcription factors, steroidogenic factor 1 (SF1), specificity protein 1 (Sp1 transcription factor) and Wilms tumor protein 1 (WT1), to the human promoter sequence, influence expression of SRY. The promoter region also has two WT1 binding sites at 78 and 87 bp from the ATG codon. WT1 is transcription factor that has four C terminal zinc fingers and an N terminal Pro/Glu rich region and primarily functions as an activator. Mutation of the zinc fingers or inactivation of WT1 results in reduced male gonad size. Deletion of the gene resulted in complete sex reversal. It is not clear how WT1 functions to up regulate SRY, but some research suggests that it helps stabilize message processing. FOGs have zinc finger motifs that can bind DNA, but there is no evidence of FOG2 interaction with SRY. Studies suggest that FOG2 and GATA4 associate with nucleosome remodeling proteins that could lead to its activation.
Функция
Жүктілік кезінде, зәр-жыныс қыртысы бойында орналасқан бастапқы жыныс безі жасушалары екіұшты (бипотенциалды) күйде болады, яғни олар еркек жасушаларына (Сертоли және Лейдиг жасушалары) немесе әйел жасушаларына (фоликул жасушалары және тека жасушалары) айналуға қабілетті. SRY еркектерге тән транскрипция факторларын белсендіре отырып, ұрықшалардың дифференциациялануын бастайды, бұл екіұшты жасушалардың дифференциациялануына және көбеюіне мүмкіндік береді. SRY бұған SOX9 транскрипция факторының деңгейін көтеріп, қол жеткізеді, оның ДНК-мен байланысатын орны SRY-нікіне өте ұқсас. SOX9 фибробласт өсу факторы 9 (Fgf9) деңгейінің жоғарылауына алып келеді, ал ол өз кезегінде SOX9 деңгейін тағы да көтереді. SOX9 деңгейі қалыпқа келгеннен кейін, жыныс безінің екіұшты жасушалары Сертоли жасушаларына дифференциациялана бастайды. Сонымен қатар, SRY экспрессиялайтын жасушалар көбейе беру арқылы бастапқы ұрықты құрайды. Бұл қысқаша шолу оқиғалардың негізгі тізбегін құрайды, бірақ жыныстық дифференциацияға әсер ететін тағы да көп факторлар бар.
During gestation, the cells of the primordial gonad that lie along the urogenital ridge are in a bipotential state, meaning they possess the ability to become either male cells (Sertoli and Leydig cells) or female cells (follicle cells and theca cells). SRY initiates testis differentiation by activating male specific transcription factors that allow these bipotential cells to differentiate and proliferate. SRY accomplishes this by upregulating SOX9, a transcription factor with a DNA binding site very similar to SRY's. SOX9 leads to the upregulation of fibroblast growth factor 9 (Fgf9), which in turn leads to further upregulation of SOX9. Once proper SOX9 levels are reached, the bipotential cells of the gonad begin to differentiate into Sertoli cells. Additionally, cells expressing SRY will continue to proliferate to form the primordial testis. This brief review constitutes the basic series of events, but there are many more factors that influence sex differentiation.
Ядродағы әрекет
SRY ақуызы үш негізгі аймақтан тұрады. Орталық аймақ ядролық локализация тізбектерін қамтитын және ДНК-мен байланысу доменін атқаратын жоғары мобильді топ (ЖМГ) доменін қамтиды. C терминалды доменнің сақталатын құрылымы жоқ, ал N терминалды домен ДНК-мен байланысуын күшейту үшін фосфорилирленуі мүмкін. Нақтырақ айтқанда, ДНК-ның мақсатты тізбегінің тар саңылауына SRY ақуызының HMG аймағы байланысады, бұл ДНК-ның иілуіне және ашылуына себеп болады. Осы ерекше ДНК «архитектурасының» қалыптасуы Sox9 генінің транскрипциясын жеңілдетеді. SOX9 ақуызы содан кейін оң кері байланыс циклын іске қосады, онда SOX9 өзінің транскрипция факторы ретінде әрекет етеді және SOX9-ның көп мөлшерде синтезіне әкеледі. SOX9 және SRY ұрық дамуының кейінгі көптеген процестеріне (мысалы, Лейдиг жасушаларының дифференциациялануы, жыныс жолдарының қалыптасуы және ұрыққа тән қан тамырларының пайда болуы) жауапты деп саналады, бірақ нақты механизмдер әлі де толыққанды түсініксіз. Дегенмен, PDG2 қатысуында SOX9 Amh (анти-Мюллер гормонын кодтайтын) тікелей ықпал ететіні және XX хромосомалық жиынтығы бар егеуқұйрықтардың жыныс бездерінде ұрық дамуын тудыратыны көрсетілді, бұл оның ұрық дамуы үшін маңызды екенін көрсетеді. XX еркек синдромында денеде 46:XX кариотипі болады және SRY транслокация арқылы олардың біріне қосылады. XX еркек синдромы бар адамдарда XX кариотипі бар, бірақ олар еркек болып дамиды. Осы синдромдардың кез келгеніне шалдыққан адамдар кейінірек жасқа толу, сүексіздік және олармен сәйкес келетін қарсы жыныстың өсу ерекшеліктерін бастан өткеруі мүмкін. XX еркек синдромының белгілері бар адамдарда сүт бездері дамуы мүмкін, ал Свайер синдромы барларда беттегі түк өсуі мүмкін. +Клайнфелтер синдромында қалыпты Y хромосомасымен қатар бірнеше X хромосомалары болады, нәтижесінде XXY кариотипі пайда болады. Бұл синдромға шалдыққан адамдар еркек деп есептеледі. Свайер синдромында SRY гені Y хромосомасынан X хромосомасына көшеді, нәтижесінде ұрық дамуы тоқтатылады. Бұл XY кариотипімен және әйел фенотипімен сипатталады. Адамдарда жатыр мен фаллопий түтікшелері қалыпты қалыптасады, бірақ жыныс бездері функционалды емес. XX еркек синдромы 46:XX кариотипі бар денемен сипатталады және SRY транслокация арқылы олардың біріне қосылады. Адамдарда XX кариотипі және еркек фенотипі болады. SRY-нің болуы немесе болмауы әдетте ұрық дамуын анықтаса да, SRY-нің жұмыс істеуіне әсер ететін басқа факторлар бар екені айтылады. Сондықтан SRY генін иеленген, бірақ әйел ретінде дамыған адамдар бар, себебі геннің өзі бұзылған немесе мутацияланған, немесе оның жұмысына әсер ететін факторлардың бірі бұзылған. Бұл XY, XXY немесе XX SRY оң кариотипі бар адамдарда болуы мүмкін. Сонымен қатар, SRY-ге негізделген жынысты анықтаудың басқа жүйелері, XY-ден басқа процестер – бұл SRY эмбрион дамуында болғаннан кейін немесе болмағаннан кейін болатын процестер. Қалыпты жағдайда, егер XY үшін SRY болса, SRY мияушақты белсендіріп, жыныс бездерін ұрыққа айналдырады. Содан кейін тестостерон өндіріледі және еркек жыныстық ерекшеліктердің дамуы басталады. XX үшін SRY болмаса, Y хромосомасы болмағандықтан SRY жетіспейді. SRY жетіспеушілігі эмбриондық жыныс бездерінің қабығының жұмыртқалыққа айналуына мүмкіндік береді, содан кейін эстроген өндіріледі және әйел жыныстық ерекшеліктерінің дамуына әкеледі.
The SRY protein consists of three main regions. The central region encompasses the high mobility group (HMG) domain, which contains nuclear localization sequences and acts as the DNA binding domain. The C terminal domain has no conserved structure, and the N terminal domain can be phosphorylated to enhance DNA binding. Specifically, it is the HMG region of SRY that binds to the minor groove of the DNA target sequence, causing the DNA to bend and unwind. The establishment of this particular DNA "architecture" facilitates the transcription of the Sox9 gene. SOX9 protein then initiates a positive feedback loop, involving SOX9 acting as its own transcription factor and resulting in the synthesis of large amounts of SOX9. SOX9 and SRY are also believed to be responsible for many of the later processes of testis development (such as Leydig cell differentiation, sex cord formation, and formation of testis specific vasculature), although exact mechanisms remain unclear. It has been shown, however, that SOX9, in the presence of PDG2, acts directly on Amh (encoding anti Müllerian hormone) and is capable of inducing testis formation in XX mice gonads, indicating it is vital to testes development. On the other spectrum, XX male syndrome occurs when a body has 46:XX Karyotype and SRY attaches to one of them through translocation. People with XX male syndrome have a XX Karyotype but are male. Individuals with either of these syndromes can experience delayed puberty, infertility, and growth features of the opposite sex they identify with. XX male syndrome expressers may develop breasts, and those with Swyer syndrome may have facial hair. +Klinefelter Syndrome Inherit a normal Y chromosome and multiple X chromosomes, giving persons a karyotype of XXY. Persons with this are considered male. Swyer Syndrome SRY gene is transferred to the X chromosome instead of staying on the Y chromosome, testis development will no longer occur. Characterized by an XY karyotype and female phenotype. Individuals have normally formed uteri and fallopian tubes, but the gonads are not functional. XX Male Syndrome Characterized by a body that has 46:XX Karyotype and SRY attaches to one of them through translocation. Individuals have XX karyotype and male phenotype. While the presence or absence of SRY has generally determined whether or not testis development occurs, it has been suggested that there are other factors that affect the functionality of SRY. Therefore, there are individuals who have the SRY gene, but still develop as females, either because the gene itself is defective or mutated, or because one of the contributing factors is defective. This can happen in individuals exhibiting a XY, XXY, or XX SRY positive karyotype. Additionally, other sex determining systems that rely on SRY beyond XY are the processes that come after SRY is present or absent in the development of an embryo. In a normal system, if SRY is present for XY, SRY will activate the medulla to develop gonads into testes. Testosterone will then be produced and initiate the development of other male sexual characteristics. Comparably, if SRY is not present for XX, there will be a lack of the SRY based on no Y chromosome. The lack of SRY will allow the cortex of embryonic gonads to develop into ovaries, which will then produce estrogen, and lead to the development of other female sexual characteristics.
Басқа аурулардағы рөлі
SRY андроген рецепторларымен өзара әрекеттеседі және XY кариотипі және функционалды SRY гені бар адамдарда андрогенге сезімталдық синдромы (AIS) салдарынан сыртқы әйел фенотипі болуы мүмкін. АИС-пен ауыратын адамдар андроген рецепторлары геніндегі ақаулықтың нәтижесінде андрогендерге дұрыс жауап бере алмайды, ал зардап шеккен адамдарда толық немесе ішінара AIS болуы мүмкін. SRY сонымен қатар еркектерде дофаминмен байланысты шизофрения және Паркинсон ауруы сияқты аурулардың әйелдерге қарағанда жиі кездесуімен байланысты. SRY дофамин концентрациясын бақылайтын белокты кодтайды, бұл мидан қозғалыс пен координацияны бақылайтын сигналдарды жеткізетін нейротрансмиттер. Тышқандардағы зерттеулер SRY кодтайтын транскрипция факторы SOX10-ның мутациясы тышқандардағы доминантты мегаколонмен байланысты екенін көрсетті. Бұл тышқан моделі SRY мен Хиршшпрунг ауруы немесе адамдардағы туа біткен мегаколон арасындағы байланысты зерттеу үшін қолданылады. Бұл қате мутация бұзылған хондрогенезді, яғни шеміршек қалыптасу процесін тудырады және қаңқалық CD ретінде көрінеді. 46,XY кариотипімен диагнозы қойылған адамдардың үштен екісінде еркек-әйел жыныстық кернеуі байқалады. 1990 жылдардың соңында АҚШ-тағы бірқатар мамандық қоғамдары, соның ішінде Америка медициналық қауымдастығы, қолданылған әдістің сенімсіз және тиімсіз екенін айтып, жыныстық тексеруді тоқтатуға шақырды. Бірақ бұл гормондық деңгейге негізделген басқа да зерттеулерге жол ашты.
SRY has been shown to interact with the androgen receptor and individuals with XY karyotype and a functional SRY gene can have an outwardly female phenotype due to an underlying androgen insensitivity syndrome (AIS). Individuals with AIS are unable to respond to androgens properly due to a defect in their androgen receptor gene, and affected individuals can have complete or partial AIS. SRY has also been linked to the fact that males are more likely than females to develop dopamine related diseases such as schizophrenia and Parkinson's disease. SRY encodes a protein that controls the concentration of dopamine, the neurotransmitter that carries signals from the brain that control movement and coordination. Research in mice has shown that a mutation in SOX10, an SRY encoded transcription factor, is linked to the condition of Dominant megacolon in mice. This mouse model is being used to investigate the link between SRY and Hirschsprung disease, or congenital megacolon in humans. This missense mutation causes defective chondrogenesis, or the process of cartilage formation, and manifests as skeletal CD. Two thirds of 46,XY individuals diagnosed with CD have fluctuating amounts of male to female sex reversal. In the late 1990s, a number of relevant professional societies in United States called for elimination of gender verification, including the American Medical Association, stating that the method used was uncertain and ineffective. but this was later followed by other forms of testing based on hormone levels.
Ағымдағы зерттеулер
Соңғы онжылдықтарда жынысты анықтау, SRY гені және оның ақуызын зерттеуде үлкен прогресске қарамастан, осы салаларды одан да жақсы түсіну үшін жұмыстар жалғастырылуда. Жынысты анықтайтын молекулалық желіде әлі анықталуы тиіс факторлар бар, сондай-ақ көптеген адамдарда жыныс өзгерісіне себеп болатын хромосомалық өзгерістердің мәні әлі белгісіз. Ғалымдар жынысты анықтайтын қосымша гендерді табуды жалғастыруда, олар үшін дамудың әртүрлі кезеңдерінде жыныс қыртысы гендерінің микромассивтік скринингін, жынысты терістеу фенотипін іздеу үшін егешқұйрықтардағы мутагенездік скринингті және хроматин иммунопреципитациясы арқылы транскрипциялық факторлартың әсер ететін гендерді анықтау сияқты әдістерді қолдануда. Егешқұйрықтарда жүргізілген тағы бір зерттеуде SRY генін жою үшін TALEN технологиясы пайдаланылды. Бұл егешқұйрықтарда сыртқы және ішкі жыныс мүшелері қалыпты деңгейде тестостеронмен бірге дамыды. Бұл егешқұйрықтар XY хромосомаларына ие болғанына қарамастан, төмендетілген өнімділікпен қалыпты эструс циклын көрсетті. Екі зерттеу де SRY генінің ұрықшалар мен басқа да еркек репродуктивті мүшелердің дамуындағы маңызды рөлін көрсетті.
Despite the progress made during the past several decades in the study of sex determination, the SRY gene, and its protein, work is still being conducted to further understanding in these areas. There remain factors that need to be identified in the sex determining molecular network, and the chromosomal changes involved in many other human sex reversal cases are still unknown. Scientists continue to search for additional sex determining genes, using techniques such as microarray screening of the genital ridge genes at varying developmental stages, mutagenesis screens in mice for sex reversal phenotypes, and identifying the genes that transcription factors act on using chromatin immunoprecipitation. Another study done on mice used TALEN technology to produce an SRY knockout model. These mice expressed external and internal genitalia as well as a normal female level of circulating testosterone. These mice, despite having XY chromosomes, expressed a normal estrus cycle albeit with reduced fertility. Both of these studies highlighted the role that SRY plays in the development of the testes and other male reproductive organs.