Кіріспе

Физиологиялық негізделген фармакокинетикалық (PBPK) модельдеу – адам және басқа жануар түрлерінде синтезделген немесе табиғи химиялық заттардың сіңуін, таралуын, метаболизмін және шығарылуын (ADME) болжауға арналған математикалық модельдеу әдісі. PBPK модельдеу фармацевтикалық зерттеулер мен жаңа дәрілерді әзірлеуде, сондай-ақ косметикалық өнімдердің немесе жалпы химиялық заттардың денсаулыққа тигізетін қаупін бағалауда қолданылады. PBPK модельдері күрделі ADME процестеріне қатысты құбылыстардың анатомиялық, физиологиялық, физикалық және химиялық сипаттамаларын математикалық тұрғыдан бейнелеу арқылы механизмдік болуға тырысады. Бұл модельдерде әлі де белгілі бір деңгейде жеңілдету және эмпиризм сақталады, бірақ олар классикалық, эмпирикалық функцияларға негізделген фармакокинетикалық модельдерге қарағанда кеңірек қолданыс алады. PBPK модельдері тек болжау мақсатында ғана емес, сонымен қатар статистикалық қорытындылар жасау сияқты басқа да мақсаттарда қолданылуы мүмкін, бұл күрделі модельдермен жұмыс істей алатын Байес статистикалық құралдарын дамыту арқасында мүмкін болды. Бұл уыттылық қаупін бағалау және терапиялық дәрілерді әзірлеу салаларында да маңызды. PBPK модельдері дененің анатомиялық және физиологиялық құрылымына, сондай-ақ белгілі бір дәрежеде биохимияға априори сүйенуге тырысады. Олар әдетте көп бөлімді модельдер болып табылады, мұнда бөлімдер алдын ала анықталған органдарға немесе тіндерге сәйкес келеді, ал өзара байланыстар қан немесе лимфа ағындарына (сирек жағдайларда диффузияға) сәйкес келеді. Әрбір бөлімдегі заттың концентрациясы немесе мөлшері үшін дифференциалдық теңдеулер жүйесі құрастырылады, ал оның параметрлері қан ағыны, өкпе желдету жылдамдығы, органдардың көлемі және т.б. сияқты деректерді көрсетеді, бұл ақпарат ғылыми жарияланымдарда қолжетімді. Шындығында, олар дене туралы жасаған сипаттамасы толық емес, сондықтан күрделілік пен қарапайымдылық арасында дұрыс тепе-теңдік табу қажет. Параметрлердің мәндері туралы априори ақпаратты жинақтау мүмкіндігінен басқа, бұл модельдер түрлер арасындағы ауысуды немесе бір енгізу жолынан екіншісіне (мысалы, ингаляциядан ауызға) экстраполяцияны жеңілдетеді. Сүтқоректілер организміндегі көптеген еріткіштердің тағдырын сипаттауға жарамды 7 бөлімді PBPK моделінің мысалы оң жақтағы суретте келтірілген.

Модельдеу кірістері

Химиялық заттың фармакокинетикасын мағыналы сипаттау үшін модельдеу кірістері қажет. Төмендегі мысалдар сәйкес теңдеулерді қалай жазуға болатынын көрсетеді.

Интравеноздық инъекция

Интравеноздық инъекция – клиникалық тәжірибеде кең таралған әдіс. (толықтырылады)

Метаболизмді модельдеу

Зат алмасуды модельдеудің бірнеше тәсілі бар. Кейбір модельдер үшін сызықтық шығарылу жылдамдығы қалаулы. Бұны қарапайым дифференциалдық теңдеу арқылы іске асыруға болады. Әйтпесе, дәлірек нәтиже алу үшін Michaelis Menten теңдеуі, төменде көрсетілгендей, көбінесе қолданылады.

PBPK моделін қолдану

PBPK модельдері көптеген басқа модельдер сияқты бөлімделген модельдер болып табылады, бірақ олар физиологиялық негіздері нашар дамыған, со-аталған «классикалық» фармакокинетикалық модельдерге қарағанда бірнеше артықшылықтары бар. PBPK модельдерін ең алдымен әртүрлі деректерді (физико-химиялық немесе биохимиялық тәжірибелерден, in vitro немесе in vivo фармакологиялық немесе токсикологиялық тәжірибелерден және т.б.) абстракциялау және соңында үйлестіру үшін пайдалануға болады. Олар сонымен қатар химиялық заттардың немесе олардың метаболиттерінің дене ішіндегі концентрациясына, әсіресе олардың терапиялық немесе уытты әсер ететін жерлеріне қол жеткізуге мүмкіндік береді. Бұдан өзге, олар білімді интерполяциялау және экстраполяциялауға көмектеседі:

Дозалар: мысалы, зертханалық тәжірибелерде қолданылатын жоғары концентрациялардан қоршаған ортада кездесетін концентрацияларға дейін;
Экспозиция ұзақтығы: мысалы, үздіксізден үзіліске дейін немесе бір реттік әсерден бірнеше реттік әсерге дейін;
Қолдану жолдары: мысалы, ингаляциялық әсерден жұтуға дейін;
Түрлер: мысалы, кеміргіштерден адамға ауысу, дәрі-дәрмекті алғаш рет клиникалық сынаққа қатысушыларға беру алдында немесе адамдармен жүргізілетін тәжірибелер этикалық емес деп танылған жағдайларда, мысалы, қосылыстың терапиялық пайдасы болмағанда;
Жеке адамдар: мысалы, еркектерден әйелдерге, ересектерден балаларға, жүкті емес әйелдерден жүкті әйелдерге дейін.
In vitro-дан in vivo-ға. Осы экстраполяциялардың кейбіреулері «параметриялық» болып табылады: экстраполяцияны жүзеге асыру үшін кіріс немесе параметрлердің мәнін өзгерту ғана қажет (әдетте бұл доза және уақыт экстраполяциялары үшін жарамды). Ал басқалары «параметриялық емес» болып табылады, яғни модельдің өзінің құрылымын өзгерту қажет (мысалы, жүкті әйелге экстраполяция жасағанда, ұрыққа арналған теңдеулер қосылуы керек). PBPK модельдерінің механикалық негіздеріне байланысты, PBPK модельдеудің тағы бір мүмкін қолданылуы – гипотезаларды тексеру. Мысалы, егер дәрілік заттың ауыздық биожетімділігі күтілгеннен төмен болса, байқалған деректерге ең жақсы сәйкес келетін модельдерді және/немесе параметрлерді анықтау үшін әртүрлі модельдер құрылымы (яғни гипотезалар) және параметрлердің мәні бағалануы мүмкін. Егер кішігірім биожетімділікке ішектегі метаболизм жауапты деген гипотеза ең жақсы нәтиже берсе, онда PBPK модельдеу нәтижелері осы гипотезаны басқа бағаланған гипотезаларға қарағанда қолдайды. Осылайша, PBPK модельдеуін, басқалармен қатар, тасымалдаушы арқылы тасымалдану, клиренстің қанығуы, бастапқы қосылыстың энтерогепатикалық айналымы, бауырдан тыс/ішекке тыс шығарылу; in vivo ерігіштігінің in vitro болжағаннан жоғары болуы; дәрілік заттың асқазанды босатуды кешіктіруі; ішек жоғалуы және ішек сіңіруінің аймақтық өзгеруін бағау үшін пайдалануға болады.

PBPK моделінің шектері мен кеңейтулері

Модельдеудің әр түрі өзінің артықшылықтары мен шектеулеріне ие. PBPK модельдеу де осыған ұқсас. Бір шектеу – көптеген параметрлердің болу мүмкіндігі, олардың кейбіреулері өзара байланысты болуы мүмкін. Бұл параметрлерді анықтау және олардың артық болуы мәселелеріне әкелуі мүмкін. Дегенмен, параметрлер арасындағы байланыстарды нақты модельдеуге болады (мысалы, жас, дене массасы, мүшелердің көлемі және қан ағыны арасындағы сызықтық емес қатынастарды) және бұл жиі жасалады. PBPK моделінің әрбір параметріне сандық мәндер тағайындалғаннан кейін, әдетте арнайы немесе жалпы компьютерлік бағдарламалық жасақтама қолданылады. Бұл бағдарламалық жасақтама жоғарыда сипатталғандай қарапайым дифференциалдық теңдеулер жиынтығын сандық интеграциялау арқылы белгіленген уақыт мезеттерінде әр бөлімнің сандық мәнін есептейді (Бағдарламалық жасақтама бөлімін қараңыз). Алайда, егер мұндай теңдеулер әр бөлімше мәнінің сызықтық функцияларын ғана қамтыса, немесе шектеулі жағдайларда (мысалы, кіріс мәндері өте кішкентай болып қалатын жағдайларда), осылайша сызықтыққа жақындық қамтамасыз етілсе, онда мұндай теңдеулер аналитикалық түрде шешілуі мүмкін. Бұл әр бөлімнің уақытпен салмақталған орташа (TWA) мәнін әрбір көрсетілген кіріс TWA мәнінің функциясы ретінде нақты теңдеулерді (немесе, осы шектеулі жағдайларда, өте дәл жуықтамаларды) алуға мүмкіндік береді (мысалы, қараңыз). PBPK модельдері бір жағынан химиялық қасиеттерді болжау модельдеріне (QSAR модельдері немесе болжамдық химия модельдері) сүйене алады. Мысалы, QSAR модельдерін бөлу коэффициенттерін бағалау үшін пайдалануға болады. Олар сонымен қатар метаболизм жолдарының жүйелік биология модельдеріне де қатысты, бірақ оларды толығымен алмастыруға бағытталмайды. Олар физиома модельдерімен салыстырылады, бірақ сұйықтық айналымын қоспағанда, физиологиялық функцияларды егжей-тегжейлі модельдеуге ұмтылмайды. Шындығында, жоғарыда аталған төрт модель түрі біріктірілгенде бір-бірін күшейте алады.

Форумдар

Ecotoxmodels – экотоксикологиядағы математикалық модельдерге арналған веб-сайт.