Введение

Физиологически обоснованное фармакокинетическое (PBPK) моделирование – это математический метод моделирования для прогнозирования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME) синтетических или природных химических веществ у людей и других видов животных. PBPK-моделирование используется в фармацевтических исследованиях и разработке лекарственных средств, а также в оценке риска для здоровья, связанного с косметикой или общими химическими веществами. PBPK-модели стремятся быть механистическими, математически описывая анатомические, физиологические, физические и химические характеристики явлений, участвующих в сложных процессах ADME. Несмотря на то, что в этих моделях все еще присутствует значительная степень упрощения и эмпиризма, они обладают более широкой областью применимости по сравнению с классическими, эмпирическими фармакокинетическими моделями, основанными на функциях. PBPK-модели могут использоваться для чистого прогнозирования, но и другие применения, такие как статистический вывод, стали возможны благодаря развитию байесовских статистических инструментов, способных работать со сложными моделями. Это справедливо как для оценки риска токсичности, так и для разработки терапевтических препаратов. PBPK-модели стремятся опираться априори на анатомическую и физиологическую структуру организма, а также, в определенной степени, на биохимию. Обычно это многокамерные модели, в которых камеры соответствуют предопределенным органам или тканям, а связи между ними – потокам крови или лимфы (реже – диффузии). Можно составить систему дифференциальных уравнений для концентрации или количества вещества в каждой камере, параметры которой представляют собой кровоток, частоту вентиляции легких, объем органов и т.д., информация о которых доступна в научных публикациях. Фактически, описание организма упрощено, и необходимо найти баланс между сложностью и простотой. Помимо преимущества использования априорной информации о значениях параметров, эти модели также облегчают межвидовую переносимость или экстраполяцию от одного способа введения к другому (например, от ингаляционного к пероральному). Пример 7-камерной PBPK-модели, подходящей для описания судьбы многих растворителей в организме млекопитающих, приведен на рисунке справа.

Входные данные моделирования

Для получения осмысленного описания фармакокинетики химического вещества необходимо задавать входные данные для моделирования. Приведенные ниже примеры демонстрируют, как записывать соответствующие уравнения.

Внутривенная инъекция

Внутривенная инъекция — распространенный способ введения лекарственных средств в клинической практике. (будет дополнено)

Моделирование метаболизма

Существует несколько способов моделирования метаболизма. Для некоторых моделей предпочтительна линейная скорость выведения. Этого можно достичь с помощью простого дифференциального уравнения. В противном случае, для получения более точного результата, как правило, используется уравнение Михаэлиса-Ментен, представленное ниже.

Использование моделирования PBPK

Модели PBPK являются компартментными моделями, как и многие другие, но обладают рядом преимуществ перед так называемыми "классическими" фармакокинетическими моделями, которые в меньшей степени основаны на физиологических принципах. Модели PBPK могут использоваться для обобщения и последующего сопоставления разнородных данных (полученных в ходе физико-химических или биохимических экспериментов, фармакологических или токсикологических исследований in vitro или in vivo и т.д.). Они также обеспечивают доступ к внутренним концентрациям химических веществ или их метаболитов, в частности, в месте их действия, будь то терапевтическое или токсическое. Наконец, они помогают в интерполяции и экстраполяции знаний между:

Дозами: например, от высоких концентраций, обычно используемых в лабораторных экспериментах, до тех, которые встречаются в окружающей среде.
Продолжительностью воздействия: например, от непрерывного до прерывистого, или от однократного до многократного воздействия.
Путями введения: например, от ингаляционного воздействия до перорального приема.
Видами: например, при переносе данных от грызунов к человеку, перед первым введением лекарственного средства субъектам клинического исследования, или когда эксперименты на людях признаются неэтичными, например, когда соединение токсично и не обладает терапевтической пользой.
Индивидуумами: например, от мужчин к женщинам, от взрослых к детям, от небеременных женщин к беременным.
От in vitro к in vivo. Некоторые из этих экстраполяций являются "параметрическими": для их осуществления требуются лишь изменения входных или параметрических значений (обычно это относится к экстраполяциям дозы и времени). Другие являются "непараметрическими", в том смысле, что необходимо изменение структуры самой модели (например, при экстраполяции на беременную женщину следует добавить уравнения для плода). Благодаря механистической основе моделей PBPK, потенциальным применением моделирования PBPK является проверка гипотез. Например, если пероральная биодоступность лекарственного соединения оказалась ниже ожидаемой, можно оценить различные структуры моделей (то есть гипотезы) и значения параметров, чтобы определить, какие модели и/или параметры наилучшим образом соответствуют наблюдаемым данным. Если гипотеза о том, что метаболизм в кишечнике является причиной низкой биодоступности, обеспечивает наилучшее соответствие, то результаты моделирования PBPK подтверждают эту гипотезу по сравнению с другими оцененными гипотезами. Таким образом, моделирование PBPK может использоваться, в частности, для оценки участия транспорта, опосредованного переносчиками, насыщения клиренса, энтерогепатической рециркуляции исходного соединения, внепеченочной/внекишечной элиминации; более высокой растворимости in vivo, чем прогнозировалось in vitro; задержки опорожнения желудка, вызванной лекарственными средствами; потерь в кишечнике и региональных различий в абсорбции в кишечнике.

Границы и расширения моделирования PBPK

Каждый тип метода моделирования имеет свои сильные и слабые стороны. Моделирование PBPK не является исключением. Ограничением является возможность наличия большого числа параметров, некоторые из которых могут быть взаимосвязаны. Это может привести к проблемам идентифицируемости параметров и избыточности. Однако возможно (и обычно практикуется) явно моделировать взаимосвязи между параметрами (например, нелинейные зависимости между возрастом, массой тела, объемом органов и кровотоками). После того как каждому параметру PBPK-модели присвоены числовые значения, специализированное или универсальное компьютерное программное обеспечение обычно используется для численного интегрирования набора обыкновенных дифференциальных уравнений, подобных описанным выше, с целью вычисления числового значения каждого компартмента в заданные моменты времени (см. раздел «Программное обеспечение»). Однако, если эти уравнения содержат только линейные функции от значений каждого компартмента, или при ограничивающих условиях (например, когда входные значения остаются очень малыми), обеспечивающих приближение к такой линейности, эти уравнения можно решить аналитически, чтобы получить явные уравнения (или, при этих ограничивающих условиях, очень точные приближения) для средневзвешенного по времени (TWA) значения каждого компартмента как функции TWA каждого заданного входа (см., например,). PBPK-модели могут опираться на модели прогнозирования химических свойств (QSAR-модели или модели предиктивной химии), с одной стороны. Например, QSAR-модели могут использоваться для оценки коэффициентов распределения. Они также расширяются, но не призваны заменить, системно-биологические модели метаболических путей. Они также сопоставимы с моделями физиома, но не ставят целью детальное моделирование физиологических функций, выходящих за рамки циркуляции жидкости. Фактически, вышеупомянутые четыре типа моделей могут взаимодополнять друг друга при интеграции.

Форумы

Ecotoxmodels — это веб-сайт, посвященный математическим моделям в экотоксикологии.