Жасуша адгезия молекулалары: құрылымы, түрлері және функциялары
Cell adhesion molecule
Жасуша адгезия молекулалары – жасушалардың бір-біріне және ұлпаларға жабысуына жауап беретін маңызды жасуша беткей ақуыздары. Тін құрылымы, өсу, апоптоз процестерін қамтамасыз етеді.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
жасушалық адгезия молекулалары
Жасушалық адгезия белоктарының кіші тобы
cell adhesion molecules
Subset of cell adhesion proteins
Жасушалық адгезия молекулалары (ЖАМ) – жасушалардың басқа жасушалармен немесе жасушадан тыс матрицамен (ЖММ) байланысуына қатысатын жасуша беткейлік белоктарының кіші жиынтығы. Қысқасы, ЖАМ жасушалардың бір-біріне және айналасына жабысуына көмектеседі. ЖАМ – тіндердің құрылымын және қызметін сақтаудағы аса маңызды құралымдық элементтер. Дамыған жануарларда бұл молекулалар күш пен қозғалыс жасауда маңызды рөл атқарады, соның нәтижесінде органдардың қалыпты жұмыс істеуін қамтамасыз етеді. "Молекулалық желім" ретіндегі қызметінен өзге, ЖАМ жасушалық өсу, байланыс тежелуі және апоптоз механизмдерінде де маңызды рөл атқарады. ЖАМ экспрессиясының бұзылуы салдарынан мұзданудан бастап қатерлі ісікке дейін түрлі патологиялар пайда болуы мүмкін.
Cell adhesion molecules (CAMs) are a subset of cell surface proteins that are involved in the binding of cells with other cells or with the extracellular matrix (ECM), in a process called cell adhesion. In essence, CAMs help cells stick to each other and to their surroundings. CAMs are crucial components in maintaining tissue structure and function. In fully developed animals, these molecules play an integral role in generating force and movement and consequently ensuring that organs are able to execute their functions normally. In addition to serving as "molecular glue", CAMs play important roles in the cellular mechanisms of growth, contact inhibition, and apoptosis. Aberrant expression of CAMs may result in a wide range of pathologies, ranging from frostbite to cancer.
Құрылымы
CAM-дар әдетте бір рет мембранадан өтетін трансмембраналық рецепторлар болып табылады және үш сақталған доменнен тұрады: цитоскелетпен байланысатын жасуша ішіндегі домен, трансмембраналық домен және жасуша сыртындағы домен. Бұл ақуыздар әр түрлі тәсілдермен өзара әрекеттесе алады. Бірінші тәсіл – гомофильді байланыс, онда CAM-дар өздерімен ұқсас CAM-дармен байланысады. Сондай-ақ, олар гетерофильді байланысқа қабілетті, яғни бір жасушадағы CAM екінші жасушадағы басқа CAM-дармен байланысады.
CAMs are typically single pass transmembrane receptors and are composed of three conserved domains: an intracellular domain that interacts with the cytoskeleton, a transmembrane domain, and an extracellular domain. These proteins can interact in several different ways. The first method is through homophilic binding, where CAMs bind with the same CAMs. They are also capable of heterophilic binding, meaning a CAM on one cell will bind with different CAMs on another cell.
КО-ның отбасылары
Жасушалық адгезия молекулаларының (ЖАМ) төрт негізгі суперотбасы немесе тобы бар: иммуноглобулиндер суперотбасы (IgCAM), кадериндер, интегралиндер және C типті лектинге ұқсас домендері бар ақуыздар суперотбасы (CTLD). Протеогликандар да ЖАМ класы ретінде қарастырылады. Бір жіктеу жүйесі кальцийге тәуелсіз ЖАМ және кальцийге тәуелді ЖАМ арасындағы айырмашылықты қарастырады. Ig суперотбасы ЖАМ кальцийге (Ca2+) тәуелді емес, ал интегралиндер, кадериндер және селектиндер кальцийге тәуелді. Бұған қоса, интегралиндер жасуша-матрицалық өзара әрекеттесулерге қатысады, ал басқа ЖАМ отбасылары жасуша-жасушалық өзара әрекеттесулерге қатысады.
There are four major superfamilies or groups of CAMs: the immunoglobulin super family of cell adhesion molecules (IgCAMs), Cadherins, Integrins, and the Superfamily of C type of lectin like domains proteins (CTLDs). Proteoglycans are also considered to be a class of CAMs. One classification system involves the distinction between calcium independent CAMs and calcium dependent CAMs. The Ig superfamily CAMs do not depend on Ca2+ while integrins, cadherins and selectins depend on Ca2+. In addition, integrins participate in cell–matrix interactions, while other CAM families participate in cell–cell interactions.
IgSF CAM-тар
Иммуноглобулиннің суперотбасы КАМ (IgSF CAM) – КАМ-ның ең әртүрлі суперотбасы болып саналады. Бұл отбасы Ig-ге ұқсас домендерді қамтитын жасушадан тыс домендерімен ерекшеленеді. Ig домендерінен кейін Фибронектин III типіндегі домендер қайталанады және IgSF-тар GPI фрагменті арқылы мембранаға бекітіледі. Бұл отбасы гомофильді немесе гетерофильді байланысқа қатысады және интегралдарды немесе басқа IgSF КАМ-дарды байланыстыру қабілетіне ие.
Immunoglobulin superfamily CAMs (IgSF CAMs) is regarded as the most diverse superfamily of CAMs. This family is characterized by their extracellular domains containing Ig like domains. The Ig domains are then followed by Fibronectin type III domain repeats and IgSFs are anchored to the membrane by a GPI moiety. This family is involved in both homophilic or heterophilic binding and has the ability to bind integrins or different IgSF CAMs.
Интегриндер
Интегриндер, ЭКМ-дегі рецепторлардың негізгі кластарының бірі, коллаген, фибриноген, фибронектин және витронектин арқылы клетка-ЭКМ өзара әрекеттесуін қамтамасыз етеді. Интегриндер клеткадан тыс орта мен ішкі жасушалық сигнализация жолдары арасындағы маңызды байланысты қамтамасыз етеді, олар апоптоз, дифференциация, тірі қалу және транскрипция сияқты клеткалық мінез-құлықтарында рөл атқарады. Интегриндер гетеродимерлік болып табылады, себебі олар альфа және бета-кішібірліктерден тұрады. Қазіргі уақытта 18 альфа-кішібірлік және 8 бета-кішібірлік бар, олар бірігіп 24 түрлі интеграл комбинациясын құрайды. Сыртқы доменде лиганд дивалентті катиондардың көмегімен байланысады. Интегриндер сыртқы доменде көптеген дивалентті катион байланысу орындарын қамтиды. Интегрин катион байланысу орындарын Ca2+ немесе Mn2+ иондары толтыра алады. Интегриндердің белсенді емес бүгілген конформациядан белсенді кеңейтілген конформацияға өтуі үшін катиондар қажет, бірақ олар жеткіліксіз. Интегриндердің кеңейтілген құрылымын және бір мезгілде активациясын қамтамасыз ету үшін бірнеше катион байланысу орындарына байланған катиондардың болуы және ЭКМ лигандтарымен тікелей физикалық байланыс қажет. Осылайша, сыртқы Ca2+ иондарының артуы интеграл гетеродимерін дайындауға көмектесуі мүмкін. Интегриннің іштен-сыртқа қарайғы активациясы үшін ішкі жасушалық Ca2+ босатылуы маңызды екені көрсетілген. Дегенмен, сыртқы Ca2+ байланысы интегралдың түріне және катион концентрациясына байланысты әртүрлі әсерлер көрсетуі мүмкін. Интегриндер конформацияларын өзгерту арқылы денедегі белсенділігін реттейді. Көпшілігі тыныш күйде төмен туыстыққа ие болады, оны сыртқы агонист арқылы жоғары туыстыққа дейін өзгертуге болады, бұл интеграл ішінде конформациялық өзгеріске алып келіп, олардың туыстығын арттырады. Классикалық кадериндер (E, N және P) актин филаменттері желісімен катенин деп аталатын нақты байланыстырушы ақуыздар арқылы байланысқан аралық клеткалық қосылыстарда жинақталған.
Integrins, one of the major classes of receptors within the ECM, mediate cell–ECM interactions with collagen, fibrinogen, fibronectin, and vitronectin. Integrins provide essential links between the extracellular environment and the intracellular signalling pathways, which can play roles in cell behaviours such as apoptosis, differentiation, survival, and transcription. Integrins are heterodimeric, as they consist of an alpha and beta subunit. There are currently 18 alpha subunits and 8 beta subunits, which combine to make up 24 different integrin combinations. The extracellular domain is where the ligand binds through the use of divalent cations. The integrins contain multiple divalent cation binding sites in the extracellular domain ). The integrin cation binding sites can be occupied by Ca2+ or by Mn2+ ions. Cations are necessary but not sufficient for integrins to convert from the inactive bent conformation into the active extended conformation. Both the presence of cations bound to the multiple cation binding sites is required, along with the direct physical association with ECM ligands for integrins to attain the extended structure and concomitant activation. Thus, rise in extracellular Ca2+ ions may serve to prime the integrin heterodimer. The release of intracellular Ca2+ have been shown to be important for integrin inside out activation. However, extracellular Ca2+ binding may exert different effects depending on the type of integrin and the cation concentration. Integrins regulate their activity within the body by changing conformation. Most exist at rest in a low affinity state, which can be altered to high affinity through an external agonist which causes a conformational change within the integrin, increasing their affinity. The classic cadherins (E , N and P ) are concentrated at the intermediate cell junctions, which link to the actin filament network through specific linking proteins called catenins.
Селектиндер
Селектиндер – фукозилденген көмірсуларға, мысалы, муциндерге байланысты байлануға тәуелді гетерофильді ұяшық аралық адгезия молекулаларының (КАМ) туысы. Осы туысқа E селектин (эндотелиялық), L селектин (лейкоциттер) және P селектин (қан табақшалары) кіреді. Үш селектин үшін ең жақсы сипатталған лиганд – P селектин гликопротеин лиганды 1 (PSGL 1), ол барлық ақ қан жасушаларында экспрессияланатын муцин тәрізді гликопротеин. Селектиндердің әртүрлі қызметтері бар, бірақ олар иммундық жүйеде ерекше маңызды, себебі ақ қан жасушаларының қозғалуына және трафикке қатысады.
The selectins are a family of heterophilic CAMs that are dependent on fucosylated carbohydrates, e. g., mucins for binding. The three family members are E selectin (endothelial), L selectin (leukocyte), and P selectin (platelet). The best characterized ligand for the three selectins is P selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL 1), which is a mucin type glycoprotein expressed on all white blood cells. Selectins have been implicated in several roles but they are especially important in the immune system by helping white blood cell homing and trafficking.
КОМ-тің биологиялық қызметі
КАМ-дардағы әртүрлілік биологиялық жағдайда осы ақуыздардың әртүрлі қызметтерін анықтайды. Лимфоциттердің тіндік бағытында ерекше маңызды КАМ-дардың бірі – адрессин. Лимфоциттердің тіндік бағыты – күшті иммундық жүйеде өтетін маңызды процесс. Ол организмнің белгілі бір аймақтары мен органдарына жабысатын циркуляциялық лимфоциттер процесін реттейді. Бұл процесс жасушалардың жабысу молекулалары, әсіресе MADCAM1 деп белгілі адрессин арқылы жоғары деңгейде реттеледі. Бұл антиген лимфоциттердің жоғары эндотелийлік тамырларға тіндік ерекше жабысуындағы рөлімен танымал. Осы өзара әрекеттесулер арқылы олар циркуляциялық лимфоциттерді басқаруда маңызды рөл атқарады. Қатерлі ісіктердің метастаздануында, қабынуда және тромбозда КАМ-ның атқаратын қызметі оны қазіргі уақытта қарастырылып жатқан тиімді терапиялық нысанаға айналдырады. Мысалы, олар метастаздық қатерлі жасушалардың қантамырдан тыс шығуына және екіншілік орындарға қоныс аударуына тосқауыл қояды. Бұл өкпеге метастаздаған меланомада сәтті көрсетілген. Тәжірибелерде, өкпе эндотелийіндегі КАМ-дарға қарсы антиденелерді қолданғанда метастаздық ошақтардың саны айтарлықтай азайды.
The variety in CAMs leads to diverse functionality of these proteins in the biological setting. One of the CAMS that are particularly important in the lymphocyte homing is addressin. Lymphocyte homing is a key process occurring in a strong immune system. It controls the process of circulating lymphocytes adhering to particular regions and organs of the body. The process is highly regulated by cell adhesion molecules, particularly, the addressin also known as MADCAM1. This antigen is known for its role in tissue specific adhesion of lymphocytes to high endothelium venules. Through these interactions they play a crucial role in orchestrating circulating lymphocytes. CAM function in cancer metastasis, inflammation, and thrombosis makes it a viable therapeutic target that is currently being considered. For example, they block the metastatic cancer cells' ability to extravasate and home to secondary sites. This has been successfully demonstrated in metastatic melanoma that hones to the lungs. In mice, when antibodies directed against CAMs in the lung endothelium were used as treatment there was a significant reduction in the number of metastatic sites.