Введение

молекулы клеточной адгезии
Подмножество клеточных адгезионных белков

Молекулы клеточной адгезии (CAM) – это подмножество белков клеточной поверхности, участвующих в связывании клеток с другими клетками или с внеклеточным матриксом (ECM) в процессе, называемом клеточной адгезией. По сути, CAM помогают клеткам прикрепляться друг к другу и к окружающему пространству. CAM являются ключевыми компонентами в поддержании структуры и функции тканей. У полностью развитых животных эти молекулы играют важную роль в генерации силы и движения, и, как следствие, в обеспечении нормального функционирования органов. Помимо роли "молекулярного клея", CAM играют важную роль в клеточных механизмах роста, ингибирования контакта и апоптоза. Нарушенная экспрессия CAM может приводить к широкому спектру патологий, от обморожения до рака.

Структура

КАМ обычно представляют собой однопроходные трансмембранные рецепторы и состоят из трех консервативных доменов: внутриклеточного домена, взаимодействующего с цитоскелетом, трансмембранного домена и внеклеточного домена. Эти белки могут взаимодействовать различными способами. Один из способов – гомофильное связывание, при котором КАМ связываются с такими же КАМ. Они также способны к гетерофильному связыванию, то есть КАМ на одной клетке могут связываться с различными КАМ на другой клетке.

Семьи КАМ

Существует четыре основных суперсемейства или группы молекул клеточной адгезии (КАМ): суперсемейство иммуноглобулинов клеточных адгезионных молекул (IgCAM), кадерины, интегралины и суперсемейство белков, содержащих C-типа лектиноподобные домены (CTLD). Протеогликаны также рассматриваются как класс КАМ. Одна из систем классификации основана на разграничении КАМ, не зависящих от кальция, и КАМ, зависящих от кальция. КАМ суперсемейства Ig не требуют Ca2+ для функционирования, в то время как интегралины, кадерины и селектины – требуют. Кроме того, интегралины участвуют во взаимодействиях клетка-матрица, а другие семейства КАМ – во взаимодействиях клетка-клетка.

IgSF CAMs

Иммуноглобулиновое суперсемейство молекул межклеточного адгезии (IgSF CAMs) считается самым разнообразным суперсемейством молекул межклеточного адгезии. Для этого семейства характерны внеклеточные домены, содержащие Ig-подобные домены. За Ig-доменами следуют повторы доменов фибронектина типа III, а IgSF закреплены на мембране с помощью GPI-якоря. Это семейство участвует как в гомофильном, так и в гетерофильном связывании и способно связывать интеграны или другие IgSF CAMs.

Интегрины

Интегрины, один из основных классов рецепторов в составе внеклеточного матрикса (ЭКМ), опосредуют взаимодействие клеток с коллагеном, фибриногеном, фибронектином и витронектином. Интегрины обеспечивают важные связи между внеклеточной средой и внутриклеточными сигнальными путями, которые могут играть роль в клеточных процессах, таких как апоптоз, дифференцировка, выживание и транскрипция. Интегрины являются гетеродимерами, поскольку состоят из альфа- и бета-субъединиц. В настоящее время известно 18 альфа-субъединиц и 8 бета-субъединиц, которые объединяются, образуя 24 различные комбинации интегранов. Внеклеточный домен – это место, где лиганд связывается с помощью двухвалентных катионов. Интегрины содержат несколько участков связывания двухвалентных катионов во внеклеточном домене. Эти участки связывания могут быть заняты ионами Ca2+ или Mn2+. Катионы необходимы, но недостаточны для перехода интегранов из неактивной замкнутой конформации в активную протяженную конформацию. Для достижения протяженной структуры и сопутствующей активации интегранов требуется как наличие катионов, связанных с множественными участками связывания, так и прямое физическое взаимодействие с лигандами ЭКМ. Таким образом, повышение концентрации внеклеточных ионов Ca2+ может способствовать подготовке интегранного гетеродимера. Показано, что высвобождение внутриклеточного Ca2+ играет важную роль в активации интегранов изнутри. Однако, влияние внеклеточного связывания Ca2+ может различаться в зависимости от типа интеграна и концентрации катионов. Интегрины регулируют свою активность в организме, изменяя конформацию. Большинство из них в состоянии покоя находятся в состоянии с низкой аффинностью, которое может быть увеличено до высокой аффинности под воздействием внешнего агониста, вызывающего конформационное изменение в интегране и, следовательно, повышение аффинности. Классические кадерины (E, N и P) концентрируются в промежуточных клеточных соединениях, которые связаны с сетью актиновых филаментов посредством специфических связующих белков, называемых катенинами.

Селектины

Селектины – это семейство гетерофильных молекул межклеточной адгезии (КАМ), для связывания которых необходимы фукозилированные углеводы, например, муцины. Три представителя этого семейства – E-селектин (эндотелиальный), L-селектин (лейкоцитарный) и P-селектин (тромбоцитарный). Наиболее хорошо изученным лигандом для всех трех селектинов является лиганд гликопротеина P-селектина 1 (PSGL-1), который представляет собой гликопротеин муцинового типа, экспрессируемый на всех лейкоцитах. Селектины вовлечены в различные процессы, но особенно важны в иммунной системе, способствуя гомоингу и миграции лейкоцитов.

Биологическая функция КАМ

Разнообразие молекул CAM обуславливает их разнообразную функциональность в биологических системах. Одним из CAM, особенно важных для миграции лимфоцитов, является адресин. Миграция лимфоцитов – ключевой процесс, обеспечивающий эффективную работу иммунной системы. Он контролирует прикрепление циркулирующих лимфоцитов к определенным областям и органам тела. Этот процесс строго регулируется молекулами клеточной адгезии, в частности, адресином, также известным как MADCAM1. Этот антиген известен своей ролью в тканеспецифической адгезии лимфоцитов к венам с высоким эндотелием. Благодаря этим взаимодействиям CAM играют важную роль в направлении миграции циркулирующих лимфоцитов. Функция CAM в метастазировании рака, воспалении и тромбозе делает их перспективной терапевтической мишенью, которая в настоящее время изучается. Например, они способны блокировать способность метастатических раковых клеток к экстравазации и миграции в отдаленные очаги. Это было успешно продемонстрировано на модели метастатической меланомы, метастазирующей в легкие. У мышей лечение антителами, направленными против CAM в эндотелии легких, привело к значительному снижению количества метастатических очагов.