Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Орнитин декарбоксилазасы (ОДК) орнитиннің (мочевина циклының өнімі) декарбоксилдеуін катализдейді, нәтижесінде путресцин пайда болады. Бұл реакция полиамин синтезіндегі шешуші қадам болып табылады. Адамда бұл белок 461 аминқышқылынан тұрады және гомодимер құрайды. Адамдарда орнитин декарбоксилазасы (ОДК) ОДК1 генімен экспрессияланады. Адамдар мен егеуқұйрықтарға қатысты зерттеулерде ODC1 ақуызын кейде "ODC1" деп атайды, бірақ Drosophila (dODC2), Solanaceae тұқымдасының өсімдік түрлері (ODC2) және сүт қышқылы бактериясы Paucilactobacillus wasatchensis (odc2) сияқты кейбір түрлерде екінші ODC генінің бар екені көрсетілген.
The enzyme ornithine decarboxylase (, ODC) catalyzes the decarboxylation of ornithine (a product of the urea cycle) to form putrescine. This reaction is the committed step in polyamine synthesis. In humans, this protein has 461 amino acids and forms a homodimer. In humans, ornithine decarboxylase (ODC) is expressed by the gene ODC1. The protein ODC is sometimes referred to as "ODC1" in research pertaining to humans and mice, but certain species such as Drosophila (dODC2), species of Solanaceae plant family (ODC2), and the lactic acid bacteria Paucilactobacillus wasatchensis (odc2) have been shown to have a second ODC gene.
Реакция механизмі
Орнитин декарбоксилазасындағы (ОДК) 69-шы лизин кофактор – пиридоксал фосфатты Шиф базасын түзету үшін байланыстырады. Орнитин лизинді ығыстырып, орнитиндік Шиф базасын түзетіп, ол квиноид аралық қосылысын түзету үшін декарбоксилденеді. Бұл аралық қосылыс путрецинге байланысқан Шиф базасын құрайды, оған лизин шабуыл жасайды, нәтижесінде путрецин өнімі босатылып, PLP-ге байланысқан ОДК қайта құрылады. Бұл адамдарда полиаминдер – жасуша бөлінуіне қажетті қосылыстардың өндірісіндегі алғашқы және шектеуші кезең болып табылады. Спермидин синтетазасы аминпропил тобын қосу арқылы путрециннің спермидинге айналуын катализдей алады. Спермидин – спермин және оның құрылымдық изомері термоспемин сияқты басқа полиаминдердің прекурсоры.
Lysine 69 on ornithine decarboxylase (ODC) binds the cofactor pyridoxal phosphate to form a Schiff base. Ornithine displaces the lysine to form a Schiff base attached to orthonine, which decarboxylates to form a quinoid intermediate. This intermediate rearranges to form a Schiff base attached to putrescine, which is attacked by lysine to release putrescine product and reform PLP bound ODC. This is the first step and the rate limiting step in humans for the production of polyamines, compounds required for cell division. Spermidine synthase can then catalyze the conversion of putrescine to spermidine by the attachment of an aminopropyl moiety. Spermidine is a precursor to other polyamines, such as spermine and its structural isomer thermospermine.
Құрылымы
Орнитин декарбоксилазаның белсенді түрі гомодимер болып табылады. Әрбір мономерде альфа-бета баррел құрайтын домен және екі бета-парақтан тұратын жапырақ домені бар. Домендерлер шеңберлермен байланысқан. Мономерлер бір-бірімен бір мономердің баррелі мен екінші мономердің жапырағы арасындағы өзара әрекеттесу арқылы қосылады. Мономерлер арасындағы байланыс салыстырмалы түрде нашар, және ОДК клетка ішінде мономерлік және димерлік формалар арасында жылдам түрленеді.
The active form of ornithine decarboxylase is a homodimer. Each monomer contains a barrel domain, consisting of an alpha beta barrel, and a sheet domain, composed of two beta sheets. The domains are connected by loops. The monomers connect to each other via interactions between the barrel of one monomer and the sheet of the other. Binding between monomers is relatively weak, and ODC interconverts rapidly between monomeric and dimeric forms in the cell.
Протеасомальдық ыдырау
ОДК – убиквитинге тәуелсіз протеасомалық ыдырауға ұшырайтын ең жақсы зерттелген жасушалық белок. Көптеген ақуыздар протеасомамен байланысып, ыдырау алдында бірнеше убиквитин молекулаларымен белгіленуі керек болса, ОДК ыдырауы протеиндегі бірнеше тану орындары және оның қосымша факторы – антизима арқылы жүзеге асырылады. ОДК ыдырау процесі өзінің реакция өнімдері арқылы теріс кері байланыс циклында реттеледі. Бірақ Шефф және авторлар (2000) циклинге тәуелді киназа (Cdk) ингибиторы p21Cip1 де убиквитинге тәуелсіз түрде протеасомамен ыдырайтынын көрсеткенге дейін, ОДК – убиквитинге тәуелсіз протеасомалық ыдыраудың жалғыз анық мысалы болып келді.
ODC is the most well characterized cellular protein subject to ubiquitin independent proteasomal degradation. Although most proteins must first be tagged with multiple ubiquitin molecules before they are bound and degraded by the proteasome, ODC degradation is instead mediated by several recognition sites on the protein and its accessory factor antizyme. The ODC degradation process is regulated in a negative feedback loop by its reaction products. Until a report by Sheaff et al. (2000), which demonstrated that the cyclin dependent kinase (Cdk) inhibitor p21Cip1 is also degraded by the proteasome in a ubiquitin independent manner, ODC was the only clear example of ubiquitin independent proteasomal degradation.
Клиникалық маңызы
ОДК – Myc онкогенінің транскрипциялық мақсаты болып табылады және көптеген түрлі қатерлі ісіктерде жоғары реттеледі. ОДК іске қосқан жолдың полиамин өнімдері жасушалардың өсуінің күшеюімен және апоптоздың азаюымен байланысты. Күн сәулесі, асбест және простата безінен бөлінетін андрогендер – барлығы қатерлі ісікке байланысты ОДК белсенділігін арттырады. Эфлорнитин сияқты ОДК ингибиторлары жануарлар моделінде қатерлі ісіктерді тиімді түрде азайтатыны көрсетілді, ал ОДК-ны бағыттайтын препараттар клиникалық қолдануға тестіленіп жатыр. ОДК-ның канцерогенезді ынталандыру механизмі күрделі және толыққанды белгісіз. ДНҚ тұрақтылығына тікелей әсер ететін полиаминдер, сонымен қатар аралық байланыс гендерін жоғарылатып, тығыз байланыс гендерін төмендетеді. Аралық байланыс гендері канцерогенді жасушалар арасындағы қарым-қатынасқа қатысады, ал тығыз байланыс гендері ісікке қарсы басушылар ретінде әрекет етеді. BABS әдетте автосомалық доминантты de novo ODC1 вариантынан туындайды. Дифлюорометилорнитин (ДМФО, эфлорнитин) арқылы ОДК-ны инактивациялау қатерлі ісіктерді және менопаузадан кейінгі әйелдердегі бет шашының өсуін емдеу үшін қолданылады. ОДК трипаносома, гиардия және плазмодий сияқты паразиттің өмірлік үшін маңызды ферменті болып табылады, бұл факт ефлорнитин препаратымен пайдаланылады.
ODC is a transcriptional target of the oncogene Myc and is upregulated in a wide variety of cancers. The polyamine products of the pathway initialized by ODC are associated with increased cell growth and reduced apoptosis. Ultraviolet light, asbestos and androgens released by the prostate gland are all known to induce increased ODC activity associated with cancer. Inhibitors of ODC such as eflornithine have been shown to effectively reduce cancers in animal models, and drugs targeting ODC are being tested for potential clinical use. The mechanism by which ODC promotes carcinogenesis is complex and not entirely known. Along with their direct effect on DNA stability, polyamines also upregulate gap junction genes and downregulate tight junction genes. Gap junction genes are involved in communication between carcinogenic cells and tight junction genes act as tumor suppressors. BABS is typically caused by an autosomal dominant de novo ODC1 variant. Inactivation of ODC by difluoromethylornithine (DMFO, eflornithine) is used to treat cancer and facial hair growth in postmenopausal females. ODC is also an enzyme indispensable to parasites like Trypanosoma, Giardia, and Plasmodium, a fact exploited by the drug eflornithine.
Иммунологиялық маңызы
Антигенмен белсендірілген Т-жасушаларда ОДК ферменттік белсенділігі белсендірілгеннен кейін артады, бұл Т-жасушалардағы полиамин синтезінің белсендірілгеннен кейін күшеюімен сәйкес келеді. ОДК пен қатерлі ісіктер сияқты, MYC, немесе жасушалық Myc үшін c Myc, Т-жасушаларындағы полиамин биосинтезінің бас реттеушісі болып табылады. У және авторлардың 2020 жылғы зерттеуі Т-жасушаларына тән ODC cKO егеуқұйрықтарын пайдалану арқылы Т-жасушаларының тірі организмде қалыпты жұмыс істеп, көбейе алатынын және ODC жетіспеушілігін басқа полиамин синтезі жолдары толықтыра алатынын көрсетті. Дегенмен, ODC арқылы полиамин синтезін DMFO, ал полиамин сіңуін AMXT 1501 арқылы тоқтату полиамин қорын азайтып, Т-жасушаларының көбеюін тежеді және Т-жасушаларының қабынуын басады. Пулестон және авторлардың 2021 жылғы зерттеуі ТH1 және ТH2 жасушаларының реттеуші Т (Treg) жасушаларымен және ТH17 жасушаларымен салыстырғанда ОДК деңгейін жоғарырақ экспресс ететінін көрсетті, бұл ТH1 және ТH2 жасушаларында полиамин биосинтезінің жоғары деңгейіне сәйкес келеді. Вагнер және авторлардың 2021 жылғы зерттеуі Odc1-/- егеуқұйрықтарында Treg бағдарламасын дамытуға ықпал ететінін көрсетті. Олар полиаминге байланысты фермент экспрессиясы патогенді TH17 жасушаларында күшейгенін, ал Treg жасушаларында басылғанын қорытындылады.
In antigen activated T cells, ODC enzymatic activity increases after activation, which corresponds with increase in polyamine synthesis in T cells after activation. As with ODC and cancer, MYC, also referred to as c Myc for cellular Myc, is the master regulator of polyamine biosynthesis in T cells. A 2020 study by Wu et al. using T cell specific ODC cKO mice showed that T cells can function and proliferate normally in vivo and other polyamine synthesis pathways can compensate for lack of ODC. However, blocking polyamine synthesis via ODC with DMFO and polyamine uptake with AMXT 1501 depleted the polyamine pool and inhibited T cell proliferation and suppressed T cell inflammation. A 2021 study by Puleston et al. showed that TH1 and TH2 cells express higher levels of ODC than regulatory T (Treg) cells and TH17 cells, which corresponded to higher levels of polyamine biosynthesis in TH1 and TH2. A 2021 study by Wagner et al. showed a promotion of a Treg program in Odc1 / mice. They concluded that polyamine related enzyme expression was enhanced in pathogenic TH17 and suppressed in Treg cells.