Капилляр тамырларының қабықшасындағы жасушалар

Кіріспе

Капиллярлық қаптамамен байланысты жасушалар

Перициттер (бұрын Руже жасушалары деп аталатын) – микроциркуляцияның көпфункционалды қабырға жасушалары, олар бүкіл денедегі капиллярларды қаптайтын эндотелий жасушаларын қоршап тұрады. Перициттер қан капиллярының негізгі мембранасына еніп, эндотелий жасушаларымен тікелей физикалық байланыс және паракриндік сигнал беру арқылы қарым-қатынас жасайды. Перициттердің морфологиясы, таралуы, тығыздығы және молекулалық «саусақ іздері» мүшелер мен қантамыр төсектері арасында әртүрлі болады. Перициттер мидағы гомеостаздық және гемостаздық функцияларды сақтауға көмектеседі, бұл перициттермен көбірек қамтылған ағзалардың бірі, сонымен қатар қан-ми тосқауылдарын сақтайды. Бұл жасушалар эндотелий жасушалары, астроциттер және нейрондарды қамтитын нейроваскулярлық бірліктің маңызды құрамдас бөлігі болып табылады. Перициттер капиллярлық қан ағынын реттеуге қатысады деп есептеледі. Перициттер эндотелий жасушаларының жетілуін жасуша мембраналары арасындағы тікелей байланыс арқылы, сондай-ақ паракриндік сигнал беру арқылы тұрақтандырады және бақылайды. Орталық жүйке жүйесіндегі перициттердің жетіспеуі қан-ми тосқауылдарының өткізгіштігін арттыруы мүмкін. Басқа жасуша түрлерімен, соның ішінде тегіс бұлшық ет жасушаларымен, жүйке жасушаларымен, бұлшық ет талшықтарымен, адипоциттермен, сондай-ақ фибробластармен және басқа мезенхималық діңгек жасушаларымен туыстық байланысы бар деген гипотеза бар. Алайда, бұл жасушалардың бір-біріне айналуы салалық маңызды мәселе болып қана қоймай, зерттеуді қажет етеді. Перициттердің регенерациялық қабілеті қартаюмен төмендейді. Қан тамырларын құру мен қайта құрудан басқа, перициттер эндотелий жасушаларын апоптоз немесе цитотоксикалық факторлар арқылы өлімнен қорғайды. In vivo зерттеулер перициттер перициттік аминопептидаза N/pAPN гормонын бөліп шығаратынын көрсетті, ол ангиогенезді ынталандыруға көмектеседі. Бұл гормон мидың эндотелий жасушаларымен және астроциттермен қосылғанда, перициттер капиллярға ұқсас құрылымдарға топтасты. Сонымен қатар, эксперименттік топта перициттерден басқа барлық жасушалар болғанда, эндотелий жасушалары апоптозға ұшырады. Осыдан эндотелий жасушаларының дұрыс жұмыс істеуін қамтамасыз ету үшін перициттердің болуы қажет, ал олардың байланыста болуын қамтамасыз ету үшін астроциттердің болуы қажет деген қорытындыға келді. Әйтпесе, дұрыс ангиогенез жүрмейді. Сондай-ақ, перициттер эндотелий жасушаларының тірі қалуына көмектеседі, өйткені олар жасушалық өзара әрекеттесу кезінде Bclw белгісіз ақуызын бөліп шығарады. Bclw – VEGF A экспрессиясын күшейтетін және апоптозды тежейтін маңызды ақуыз. VEGF апоптозды алдын алуға тікелей жауапты екендігі туралы болжамдар болғанымен, ол апоптоз сигналдарын модуляциялау және апоптозды тудыратын ферменттердің белсендірілуін тежеу үшін жауапты деп есептеледі. VEGF мұны іске асыру үшін қолданатын екі биохимиялық механизм – клеткадан тыс реттеуші киназа 1 (ERK 1, сондай-ақ MAPK3 деп те аталады) фосфорилирленуі, бұл уақыт өте келе жасушаның тірі қалуын қамтамасыз етеді, және стресске белсендірілген протеин киназасының/c jun NH2 киназасының тежелуі, ол да апоптозды ынталандырады.

Pericytes (formerly called Rouget cells) are multi functional mural cells of the microcirculation that wrap around the endothelial cells that line the capillaries throughout the body. Pericytes are embedded in the basement membrane of blood capillaries, where they communicate with endothelial cells by means of both direct physical contact and paracrine signaling. The morphology, distribution, density and molecular fingerprints of pericytes vary between organs and vascular beds. Pericytes help to maintain homeostatic and hemostatic functions in the brain, one of the organs with higher pericyte coverage, and also sustain the blood–brain barrier. These cells are also a key component of the neurovascular unit, which includes endothelial cells, astrocytes, and neurons. Pericytes have been postulated to regulate capillary blood flow Pericytes stabilize and monitor the maturation of endothelial cells by means of direct communication between the cell membrane as well as through paracrine signaling. A deficiency of pericytes in the central nervous system can cause increased permeability of the blood–brain barrier. A lineage relationship to other cell types has been proposed, including smooth muscle cells, neural cells, muscle fibers, adipocytes, as well as fibroblasts and other mesenchymal stem cells. However, whether these cells differentiate into each other is an outstanding question in the field. Pericytes' regenerative capacity is affected by aging. Aside from creating and remodeling blood vessels, pericytes have been found to protect endothelial cells from death via apoptosis or cytotoxic elements. It has been shown in vivo that pericytes release a hormone known as pericytic aminopeptidase N/pAPN that may help to promote angiogenesis. When this hormone was mixed with cerebral endothelial cells as well as astrocytes, the pericytes grouped into structures that resembled capillaries. Furthermore, when the experimental group contained all of the following with the exception of pericytes, the endothelial cells would undergo apoptosis. It was thus concluded that pericytes must be present to ensure the proper function of endothelial cells, and astrocytes must be present to ensure that both remain in contact. If not, then proper angiogenesis cannot occur. It has also been found that pericytes contribute to the survival of endothelial cells, as they secrete the protein Bcl w during cellular crosstalk. Bcl w is an instrumental protein in the pathway that enforces VEGF A expression and discourages apoptosis. Although there is some speculation as to why VEGF is directly responsible for preventing apoptosis, it is believed to be responsible for modulating apoptotic signal transduction pathways and inhibiting activation of apoptosis inducing enzymes. Two biochemical mechanisms utilized by VEGF to accomplish this would be phosphorylation of extracellular regulatory kinase 1 (ERK 1, also known as MAPK3), which sustains cell survival over time, and inhibition of stress activated protein kinase/c jun NH2 kinase, which also promotes apoptosis.

Қан-мұғза кедергісі

Перициттер қан-ми тосқауылының қалыптасуы мен функционалдығында маңызды рөл атқарады. Бұл тосқауыл эндотелийлік жасушалардан тұрады және ми мен орталық жүйке жүйесінің қорғанысын және жұмыс істеуін қамтамасыз етеді. Перициттердің осы тосқауылдың туғаннан кейінгі қалыптасуындағы маңызы зор екені анықталды. Перициттер эндотелийлік жасушалар арасындағы тығыз байланыстардың қалыптасуына және везикулалардың тасымалдануына жауапты. Бұдан әрі, олар орталық жүйке жүйесінің иммундық жасушаларының әсерін тежеу арқылы (олар тосқауылдың қалыптасуына зақым келтіруі мүмкін) және қан тамырларының өткізгіштігін арттыратын молекулалардың экспрессиясын төмендету арқылы қан-ми тосқауылының қалыптасуына көмектеседі. Қан-ми тосқауылының қалыптасуынан басқа, перициттер оның функционалдығында да белсенді рөл атқарады. Перициттердің даму кезіндегі жоғалуының жануарлар модельдерінде эндотелийлік транситоздың күшеюі, артерио-веноздық аймақтанудың бұзылуы, лейкоциттердің жабысу молекулаларының экспрессиясының артуы және микроаневризмалар байқалады. Перициттердің жоғалуы немесе дисфункциясы қан-ми тосқауылының бұзылуы арқылы Альцгеймер, Паркинсон және АЛС сияқты нейродегенеративті аурулардың дамуына әкелуі мүмкін деп есептеледі.

Қан ағыны

Көбейіп келе жатқан дәлелдер перициттердің капиллярлық деңгейде қан ағынын реттеуге қабілетті екенін көрсетеді. Түйежайда перициттердің мембраналық потенциалы өзгергенде кальций ағынын тудырып, капиллярларды тарылтатынын көрсететін видеолар жарияланды, ал мида нейрондық белсенділік капиллярларды кеңейту арқылы жергілікті қан ағынын арттырады, бұл артериолалардың кеңеюіне дейін болады. Бұл мәселе даулы, 2015 жылғы зерттеуде перициттер жиырылғыш ақуыздарды өндірмейді және тірі организмде (in vivo) жиырылуға қабілетсіз деп мәлімделген, бірақ бұл мақала перициттердің ерекше дәстүрлі емес анықтамасын қолданғаны үшін сынға ұшырады, ол жиырылғыш перициттерді нақты алып тастайды. Капиллярлардың перициттермен, ал артериолалардың тегіс бұлшық жасушаларымен тарылуын әртүрлі сигналдау жолдары реттейді. Жақында егеуқұйрықтарда жүргізілген зерттеулерде мырышқандардың жұлын зақымданғаннан және зақымның төменіндегі гипоксия тудырылғаннан кейін, перициттердегі моноамин рецепторларының артық белсенділігі капиллярларды жергілікті түрде тарытып, қан ағынын ишемиялық деңгейге дейін төмендетіп, осындай сигналдау жолы табылды. Перициттер қан айналымын сақтауда маңызды. Ересек перициттері жетіспейтін тышқандарды зерттеуде эндотелий және перициттердің жоғалуына байланысты миға қан ағыны азайды және қан тамырларының регрессиясы байқалды. Перициттері жетіспейтін тышқандардың гиппокамбында айқын жоғары гипоксия, сондай-ақ қабыну және оқу мен есте сақтау қабілетінің нашарлауы анықталды.

Клиникалық маңызы

Эндотелийлік жасушалардың құрылымын және қан ағынын сақтау мен реттеудегі маңызды роліне байланысты, перициттердің қызметінің бұзылыстары көптеген патологияларда кездеседі. Олар артық болуы мүмкін, бұл гипертония және ісіктердің пайда болуына себеп болады, немесе жетіспеушілікке ұшырауы мүмкін, бұл нейродегенеративті ауруларға алып келеді.

Гемангиома

Гемангиоманың клиникалық фазалары физиологиялық айырмашылықтарға ие, бұл айырмашылықтар Такахаси және авторлар көрсеткендей, иммунофенотиптік профильдермен байланысты. Ерте пролиферациялық фазада (0–12 ай) ісіктер пролиферациялық жасушалық ядролық антигенді (перициттерде), тамыр эндотелийлік өсу факторын (VEGF) және IV типті коллагеназаны көрсетеді. Алғашқы екеуі эндотелий және перициттерде, соңғысы эндотелийде орналасқан. CD31, фон Виллебранд факторы (vWF) және тегіс бұлшықет актині (перицит маркері) сияқты тамыр маркерлері пролиферация және инволюция фазаларында байқалады, бірақ зақым толық инволюцияланғаннан кейін жоғалады.

Гемангиоперицитома

Гемангиоперицитома – сирек кездесетін қан тамырларының неоплазмасы немесе қалыптан тыс өсу, ол қатерсіз немесе қатерлі болуы мүмкін. Оның қатерлі түрінде өкпеге, бауырға, миға және аяқ-қолдарға метастаздар таралуы мүмкін. Көбінесе жамбас сүйегі мен тізе сүйегінің жоғары бөлігінде сүйек саркомасы ретінде көрінеді, әдетте ересек жастағы адамдарда кездеседі, бірақ балаларда да анықталған жағдайлар бар. Гемангиоперицитома дұрыс қалыптаспаған қан тамырларының айналасында перициттердің қабаттарының артық жиналуынан туындайды. Бұл ісікті диагностикалау қиын, өйткені перициттерді жарық микроскопиясымен басқа жасуша түрлерінен ажырату мүмкін емес. Емдеуі ісіктің сүйекке ену деңгейіне және даму сатысына байланысты хирургиялық жолмен алып тастау және сәулелік терапияны қамтиды.

Диабеттік ретинопатия

Диабетпен ауыратын адамдардың тор қабатында көбінесе перициттер жоғалады, және бұл жоғалту диабеттік ретинопатияның ерте сатыларының ерекше белгісі болып табылады. Зерттеулер көрсеткендей, диабетпен ауыратын адамдарда перициттер тор қанаты капиллярларының эндотелийлік жасушаларын қорғауда маңызды рөл атқарады. Перициттердің жоғалуымен капиллярларда микроаневризмалар пайда болады. Оған жауап ретінде тор қабат қан тамырларының өткізгіштігін арттырады, бұл макулярлық эдема арқылы көзге ісік тудырады, немесе көздің шыны тәрізді денесіне енетін жаңа қан тамырлар қалыптасады. Соңында көру қабілеті төмендеуі немесе толығымен жоғалуы мүмкін. Диабетпен ауыратын науқастарда перициттердің неге жоғалатыны әлі анық емес, бірақ бір гипотеза бойынша, перициттерде уытты сорбитол және жоғары гликоздық соңғы өнімдер (AGE) жинақталады. Глюкозаның артуына байланысты полиол жолының активтігі күшейеді, нәтижесінде жасуша ішінде сорбитол мен фруктоза жинақталады. Бұл осмостық тепе-теңдіктің бұзылуына алып келіп, жасушаларға зиян келтіреді. Глюкозаның жоғары деңгейі сонымен қатар AGE-нің жинақталуына себеп болады, ол да жасушаларды зақымдайды.

Нейродегенеративті аурулар

Зерттеулер ересектердің және қартайған мидың перициттерін жоғалтуы дұрыс ми қан ағысының бұзылуына және қан-ми тосқауылын сақтауға кедергі келтіреді, бұл нейродегенерация мен нейровоспалениеге алып келеді. Қартайған мидағы перициттердің апоптозы өсу факторлары мен перициттердегі рецепторлар арасындағы байланыстың нашарлауынан туындауы мүмкін. Тромбоциттен туындаған өсу факторы B (PDGFB) ми тамырларындағы эндотелий жасушаларынан бөлінеді және перициттердегі PDGFRB рецепторымен байланысады, осылайша олардың көбеюіне және тамырларға енуіне бастама береді. Альцгеймер ауруы мен амиотрофиялық бүйірлік склерозбен ауырған адамдардың тіндеріне жасалған иммуногистохимиялық зерттеулер перициттердің жоғалуын және қан-ми тосқауылының бұзылуын көрсетеді. Перициттердің жетіспеушілігі бар егеуқұйрықтар (PDGFB:PDGFRB сигналдық каскадының қадамдарын кодтайтын гендері жоқ) және Альцгеймер ауруын тудыратын мутациясы бар егеуқұйрықтар, қалыпты перициттерге және Альцгеймер ауруын тудыратын мутацияға ие егеуқұйрықтармен салыстырғанда, Альцгеймерге ұқсас патологияны күшейтеді.

Инсульт

Инсульт кезінде перициттер ми капиллярларын тарылтады, содан кейін өледі, бұл қан ағынының ұзақ мерзімді төмендеуіне және қан-ми тосқауылының функциясын жоғалтуға алып келуі мүмкін, нәтижесінде жүйке жасушаларының өлімі күшейеді. Эндотелийлік жасушалар мен перициттер арасында бірнеше байланыс жолдары бар. Біріншісі – трансформациялық өсу факторының (TGF) сигналдауы, ол эндотелийлік жасушалар арқылы жүзеге асырылады. Бұл перициттердің дифференциациясы үшін маңызды. Ангиопоэтин 1 және Tie 2 сигналдауы эндотелийлік жасушалардың пісіп, тұрақтануы үшін қажет. Эндотелийлік жасушалардан түсетін плацеткалық өсу факторының (PDGF) сигналдауы перициттерді тартады, осылайша перициттер дамитын қан тамырларына қозғала алады. Егер бұл жол тосылса, перициттердің жетіспеушілігіне әкеледі. Сфингозин-1 фосфатының (S1P) сигналдауы G белоктарымен байланысқан рецепторлар арқылы байланыс арқылы перициттерді тартуға да көмектеседі. S1P эндотелийлік мембраналарға N-кадериннің тасымалдануын қамтамасыз ететін сигналдарды GTPаз арқылы жібереді. Бұл тасымалдау эндотелийдің перициттермен байланысын күшейтеді. Эндотелийлік жасушалар мен перициттер арасындағы байланыс өте маңызды. PDGF жолын тежеу перициттердің жетіспеушілігіне әкеледі. Бұл эндотелийлік гиперплазияға, бұрмаланған қосылыстарға және диабетикалық ретинопатияға алып келеді. Ангиопоэтин 2 Tie 2-ге қарсы әрекет ете алады, эндотелийлік жасушаларды тұрақсыздандырады, бұл эндотелийлік жасушалар мен перициттер арасындағы өзара әрекеттесуді азайтады. Бұл кейде ісіктердің пайда болуына себеп болады. PDGF жолын тежеуге ұқсас, ангиопоэтин 2 перициттердің деңгейін төмендетеді, бұл диабетикалық ретинопатияға әкеледі.

Жараңдау

Көбінесе астроциттер орталық нерв жүйесінде жара қалыптасу процесімен байланысты, глиальды жараларды құрайды. Перициттердің бір түрі глиальды тәуелсіздікпен осы жараға қатысады деп ұсынылған. Тегі бойынша жүргізілген зерттеулерде инсульттан кейін осы перициттер түрінің тағдыры бақыланды, олар миофибробластарға айналып, жасушадан тыс матрицаны жинақтау арқылы глиальды жараға үлес қосатынын көрсетті. Дегенмен, бұл мәселе даулы болып қалады, себебі жақындағы зерттеулер осы жара зерттеулерінде бақыланған жасуша түрінің перициттер емес, фибробластар болуы мүмкін екенін көрсетеді.

Ересектердегі нейрогенезге ықпал ету

Жаңа мәліметтер (2019 жылғы жағдай бойынша) нейрондық микроқан тамырларының перициттері резиденттік глиальды жасушалардың ықпалымен интернейрондарға айналып, жергілікті нейрондық микроайналымдарды жетілдіретінін көрсетеді. Бұл реакция бірге жүретін ангиогенез арқылы күшейеді.