Кіріспе

Қан тамырларының өсуіне қатысы бар ақуыз. Қан тамырларының өсу факторы (VEGF, /v//ɛ//dʒ//'//ɛ//f/), бастапқыда қан тамырларының өткізгіштігі факторы (VPF) деп аталған, көптеген жасушалар өндіретін және қан тамырларының қалыптасуын стимуляциялайтын сигналдық ақуыз. Нақтырақ айтқанда, VEGF – өсу факторларының бір саласы, цистин түйінді өсу факторларының тромбоциттен туындаған өсу факторлары отбасының құрамына кіреді. Олар – васкулогенез (жаңадан эмбриональды қан айналымы жүйесінің қалыптасуы) және ангиогенез (бар қан тамырларынан жаңа қан тамырларының өсуі) процестеріне қатысатын маңызды сигналдық ақуыздар. Бұл – қан айналымы жеткіліксіз болған кезде, мысалы, гипоксия жағдайында тіндерге оттегін жеткізуді қалпына келтіретін жүйенің бір бөлігі. Бронхиалды астма және қант диабеті кезінде VEGF-тің сарысудағы концентрациясы жоғары болады. VEGF-тің қалыпты функциясы – эмбриональды даму кезінде, жарақат алғаннан кейін, жаттығудан кейін бұлшық еттерде және тамырларды айналып өту үшін (коллатеральді айналым) жаңа қан тамырларын құру. Ол аурулардың пайда болуына себеп болуы мүмкін. Қатты ісіктер жеткілікті қанмен қамтамасыз етілмесе, белгілі бір шектен артық өсе алмайды; VEGF-ті экспрессиялай алатын ісіктер өсіп, метастаздануға қабілетті. VEGF-тің шамадан тыс экспрессиясы көздің торлы қабығында және дененің басқа бөліктерінде тамырлық ауруларды тудыруы мүмкін. Афлиберцепт, бевацизумаб, ранибизумаб және пегаптаниб сияқты препараттар VEGF-ті тежеу арқылы осы ауруларды бақылауға немесе баяулатуға көмектеседі.

Тарих

1970 жылы Джуда Фолкман және авторлар тобы ісіктердің анегиогенезді (қан тамырлардың қалыптасуын) тудыратын, бөліп шығаратын факторын сипаттап, оны ісік анегиогенезі факторы деп атады. 1983 жылы Сенгер және авторлар тобы гвинея шошқалары мен хомяктардағы ісіктер бөліп шығаратын қан тамырларының өткізгіштігі факторын анықтады. 1991 жылы Тишер және авторлар тобы ұқсас VEGF-тің альтернативті жазылуын (альтернативті дәнекерлеуін) ашты. 1996 және 1997 жылдар аралығында Кристайнгер мен Де Вос VEGF-тің кристалдық құрылымын алды, біріншісі 2,5 Å, ал кейін 1,9 Å ажыратымдылықпен.

Феррара және авторлар тобы 1992 жылы Fms-тің тирозинкиназа 1 (flt 1) сияқты VEGF рецепторы екенін көрсетті. Терман және авторлар тобы 1992 жылы киназалық енгізілген домен рецепторының (KDR) VEGF рецепторы екенін дәлелдеді. 1998 жылы нейропилин 1 және нейропилин 2 VEGF рецепторлары ретінде әрекет ететіні анықталды.

Изоформалар

Бір ғана 8 экзондық VEGFA генінен алынған мРНК-ның альтернативті тігілуі нәтижесінде VEGF A-ның бірнеше изоформасы пайда болады. Олар екі топқа бөлінеді, олардың соңғы экзоны (8-экзон) тіркесімінің орнына қарай жіктеледі: проксималды тіркесім (VEGFxxx деп белгіленеді) немесе дисталды тіркесім (VEGFxxxb деп белгіленеді). Сонымен қатар, 6- және 7-экзонның альтернативті тігілуі олардың гепаринмен байланысу қабілетін және аминокислоталар санын өзгертеді (адамда: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; бұл белоктардың кеміргіштердегі гомологтарында бір аминокислота кем). Бұл домендер VEGF тігілу варианттары үшін маңызды функционалдық салдарларға ие, себебі соңғы (8-экзон) тіркесім орны белоктардың проангиогендік (проксималды тіркесім, ангиогенез кезінде экспрессияланады) немесе антиангиогендік (дисталды тіркесім, қалыпты тіндерде экспрессияланады) екенін анықтайды. Сонымен қатар, 6- және 7-экзонның қосылуы немесе шығарылуы жасуша бетіндегі гепаран сульфат протеогликандарымен (HSPG) және нейропилин корецепторларымен өзара әрекеттесуге қатысады, осылайша VEGF рецепторларына (VEGFR) байланысу және оларды белсендіру қабілетін күшейтеді. Соңғы зерттеулер VEGF C мидың субвентрикулярлық аймағында нейрогенезді маңызды түрде индукциялайтынын көрсетті, бірақ ангиогендік әсерге ие емес.

Механизм

VEGF тұқымдасының барлық мүшелері клеткалық жауаптарды клетка бетіндегі тирозинкиназа рецепторларына (VEGFR) байланысу арқылы күшейтеді, бұл олардың димеризациялануына және трансфосфорилирлеу арқылы белсендірілуіне себеп болады, бірақ әртүрлі орындарда, уақыттарда және деңгейде. VEGF рецепторларының құрамында 7 иммуноглобулинге ұқсас домендері бар клетка сыртындағы бөлігі, бір трансмембраналық аймағы және тирозинкиназа доменін қамтитын клетка ішіндегі бөлігі бар. VEGF A, VEGFR 1 (Flt 1) және VEGFR 2 (KDR/Flk 1) рецепторларына байланысады. VEGFR 2 VEGF-қа байланысты барлық белгілі жасушалық жауаптардың басым бөлігін қамтамасыз етеді. VEGFR 1 функциясы толыққанды анықталмаған, бірақ ол VEGFR 2 сигнализациясын реттейді деп саналады. VEGFR 1-дің тағы бір функциясы, VEGF-ті VEGFR 2 байланысынан бөліп алып, "алдау" рецепторы ретінде әрекет етуі мүмкін (бұл эмбриондағы тамырлардың пайда болуы кезінде айқын байқалады). VEGF C және VEGF D, бірақ емес VEGF A, лимфангиогенезді қамтамасыз ететін үшінші рецептордың (VEGFR 3/Flt4) лигандтары болып табылады. Рецептор (VEGFR3) – негізгі лигандтардың (VEGFC және VEGFD) байланысу орны, ол лигандтардың мақсатты жасушалардағы үздіксіз әрекетін және қызметін қамтамасыз етеді. Қан тамырларының эндотелийлік өсу факторы C лимфангиогенезді (VEGFR3 арқылы) және VEGFR2 арқылы ангиогенезді ынталандыра алады. Қан тамырларының эндотелийлік өсу факторы R3 көптеген түрлердің, мысықтардың, сиырлардың, бұқалардың және приматтардың лимфалық эндотелийлік жасушаларында анықталды. VEGFR-ға байланысудан басқа, VEGF нейропилиндер мен VEGFR-дан тұратын рецептор кешендеріне де байланысады. Бұл рецептор кешені эндотелийлік жасушаларда (қан тамырларында) VEGF сигналдарын күшейтеді. Нейропилиндер (NRP) – көп қырлы рецепторлар, сондықтан басқа молекулалар NRP/VEGFR рецептор кешендерінің сигналдарын бұзуы мүмкін. Мысалы, 3-сыныпты семафориндер VEGF165 үшін NRP байланысына бәсекелес болады және осылайша VEGF-тің ынталандырған ангиогенезін реттеуге қабілетті.

Көрінісі

VEGF A өндірісі жеткілікті мөлшерде оттегі алмаймайтын жасушада туындауы мүмкін. Керісінше, Германияда жасалған in vivo зерттеуде 30 минут бойы оттегі түлінуі 25%-ға төмендегеннен кейін VEGF концентрациясының төмендегені анықталды. HIF1 альфа және HIF1 бета үнемі өндіріледі, бірақ HIF1 альфа өте оттегіге сезімтал, сондықтан аэробтық жағдайда ол ыдырайды. Жасуша гипоксиялық болғанда HIF1 альфа тұрақтанады және HIF1 альфа/бета кешені VEGF бөлінуін стимуляциялайды. Микровезикулалар мен 5 FU-ді бірге қолдану, 5 FU немесе микровезикулаларды жеке қолдануға қарағанда қабықшалы жасушалық карцинома жасушаларының химиосезімталдығын арттырды. Бұған қоса, VEGF гендік экспрессиясының төмендеуі CD1 гендік экспрессиясының төмендеуімен байланысты болды.

Ауру кезінде

VEGF A және оған сәйкес рецепторлар орталық жүйке жүйесінің (ОЖЖ) жарақаттанғаннан кейін жылдам жоғары реттеледі. VEGF A ОЖЖ зақымдануының жедел және субжедел кезеңдерінде жоғары экспрессияланады, бірақ протеин экспрессиясы уақыт өте келе төмендейді. VEGF A экспрессиясының осы уақыт аралығы жарақаттан кейінгі эндогендік реваскуляризациялық қабілетімен сәйкес келеді. Егер сарысудағы VEGF деңгейі алғашқы 48 сағат ішінде жоғары болса, 6 айдан астам және 2 жылға дейінгі ми инфаркттерінде нашар болжаммен байланысты. VEGF A сүт безі қатерлі ісігінің нашар болжамын күшейтеді. Көптеген зерттеулер VEGF-ті артық экспрессиялайтын ісіктерде жалпы және аурусыз өмір сүру ұзақтығының төмендеуін көрсетеді. VEGF A-ның артық экспрессиясы метастаз процесінің ерте сатысы болуы мүмкін, бұл "ангиогендік" ауысуға қатысты қадам. VEGF A төмен өмір сүрумен байланысты болғанымен, оның ісіктердің прогрессиясына әсер ету механизмі әлі толыққанды түсініксіз. Ревматоидты артритте VEGF A TNF α-ға жауап ретінде бөлінеді, эндотелий өткізгіштігін және ісінуді арттырады, сондай-ақ ангиогенезді (капиллярлардың пайда болуын) ынталандырады. VEGF A диабетикалық ретинопатияда (ДР) да маңызды рөл атқарады. Диабетпен ауыратын адамдардың торлы қабатындағы микроциркуляциялық проблемалар торлы қабаттың ишемиясына әкелуі мүмкін, бұл VEGF A-ның босауына және VEGFxxx проангиогендік изоформаларының қалыпты экспрессияланатын VEGFxxxb изоформаларымен тепе-теңдігінің өзгеруіне себеп болады. Содан кейін VEGFxxx торлы қабатта және көздің басқа бөліктерінде жаңа қан тамырларының пайда болуына себепші болады, бұл көру қабілетіне қауіп төндіретін өзгерістерді хабарлайды. VEGF A қарт адамдар арасында соқырлықтың басты себебі болып табылатын жасқа байланысты макулярлық дегенерацияның (АМД) ауру патологиясында рөл атқарады. АМД-нің тамырлық патологиясы диабетикалық ретинопатиямен кейбір ұқсастықтарды бөліседі, бірақ екі аурудың себебі және неоваскуляризацияның типтік көзі әртүрлі. Ангиосаркомамен ауыратын науқастарда VEGF D деңгейі айтарлықтай жоғарылайды. Босатылғаннан кейін VEGF A бірнеше жауаптарды тудыруы мүмкін: жасушаның тірі қалуын, қозғалуын немесе одан әрі дифференциациялануын қамтамасыз ету. Сондықтан VEGF қатерлі ісікке қарсы емдеудің маңызды нысаны болып табылады. Алғашқы VEGF-қа қарсы препарат – бевацизумаб моноклональды антиденесі 2004 жылы мақұлданды. Бевацизумаб терапиясынан шамамен 10-15% науқас пайда көреді, бірақ бевацизумабтың тиімділігін болжауға арналған биомаркерлер әлі белгілі емес. Қазіргі зерттеулер VEGF-тер ғана ангиогенезді ынталандырмайтынын көрсетеді. Атап айтқанда, FGF2 және HGF күшті ангиогендік факторлар болып табылады. Өкпе эмфиземасымен ауыратын науқастарда өкпе артерияларындағы VEGF деңгейінің төмендегені анықталды. VEGF D лимфангиолейомиоматоз кезінде де артық экспрессияланады және қазіргі уақытта осы сирек кездесетін ауруды диагностикалау үшін биомаркер ретінде қолданылады. Бүйректе гломерулалардағы VEGF A экспрессиясының жоғарылауы гломерулалық гипертрофияны тікелей тудырады, бұл протеинуриямен байланысты. VEGF өзгерістері ерте басталатын преэклампсияны болжауға көмектеседі. Рефрактивті стенокардияға арналған гендік терапиялар ангиогенезді ынталандыру үшін эпикард жасушаларында VEGF экспрессиясын орнатуға бағытталған.