Митрахондриялық генетикалық көру жүйкесінің нашарлауы

Кіріспе

Митохондриялық мұрагерлік ретина жасушаларының дегенерациясы адамда

Лебердің тұқым қуалайтын оптикалық нейропатиясы (LHON) – митохондриялық мұрагерлік (анадан ұрпаққа беріледі) ретина ганглий жасушаларының (RGC) және олардың аксондарының дегенерациясы, ол орталық көру қабілетінің жедел немесе жайлап жоғалуына әкеледі; көбінесе жас ересек ер адамдарға әсер етеді. LHON тек ана арқылы беріледі, себебі ол негізінен митохондриялық (ядролық емес) геномдағы мутацияларға байланысты, және тек жұмыртқа ғана эмбрионға митохондрияны береді. Ер адамдар бұл ауруды өз балаларына берше алмайды. LHON көбінесе үш патогенді митохондриялық ДНК (мтДНК) нүктелік мутацияларының бірінен туындайды. Бұл мутациялар митохондриядағы тотығу фосфорилендіру тізбегінің I кешенінің ND4, ND1 және ND6 суббірліктеріндегі 11778 G-ден A-ға, 3460 G-ден A-ға және 14484 T-ден C-ға нуклеотидтік позицияларында орналасқан.

Белгілері мен симптомдары

Клиникалық тұрғыдан алғанда, көру қабілетінің күрт жоғалуы бірінші бір көзден, содан кейін бірнеше аптадан бірнеше айға дейін екінші көзден байқалады. Аурудың басталуы көбінесе жас ересектерде болады, бірақ 7-ден 75 жасқа дейінгі аралықта кездеседі. Аурудың басталу жасы әйелдерде ерлерге қарағанда сәл жоғары (19–55 жас аралығында: орташа 31,3 жас), ал ерлерде (15–53 жас аралығында: орташа 24,3 жас). Мутацияларға байланысты ерлер мен әйелдердің арақатынасы өзгереді: 3460 G>A үшін 3:1, 11778 G>A үшін 6:1 және 14484 T>C үшін 8:1. Әдетте, бұл өте ауыр оптикалық атрофияға және көру өткірлігінің қанағаттандырмас деңгейге төмендеуіне алып келеді. Екі көз бірдей (шамамен 25% жағдайларда) немесе бірінен кейін бірі (шамамен 75% жағдайларда) зардап шегеді, көздер арасындағы орташа кешігу 8 аптаға жетеді. Сирек жағдайда тек бір көз ғана зардап шегеді. Аурудың жедел сатысында, бірнеше аптаға созылатын кезде, зардап шеккен көзде жүйке талшықтары қабатының ісінуі байқалады, әсіресе доға тәрізді шоғырларда, сондай-ақ кеңейген немесе телангиектациялық және бұрылып өскен перипапиллярлық қан тамырлары (микроангиопатия) көрінеді. Негізгі белгілер көру қабілеті жоғалғанға дейін немесе кейін fundus тексеру кезінде анықталады. Жедел сатыда оқушының (зрачка) патологиялық реакциясы байқалуы мүмкін. Тексеру кезінде көру өткірлігінің төмендеуі, түс көру қабілетінің жоғалтылуы және көру өрісін тексеруде цекоцентрлік скотома анықталады.

Демиелинизациялау зақымдануымен LHON немесе LHON Plus

LHON Plus – бұл басқа аурулармен қатар көз ауруларымен бірге болатын сирек кездесетін аурудың түрі. Оның белгілеріне мидың бұлшықеттердің қозғалысын бақылау қабілетінің жоғалтылуы, дікілдеу және жүрек аритмиясы жатады. Көптеген LHON Plus жағдайлары бұлшықеттерді бақылаудың жетіспеуі және Орталық Нерв Жүйесінде (ОНЖ) демиелинизациялық зақымдардың болуына байланысты көп склерозбен салыстырылды. Сондықтан, Макдональд анықтамасы бойынша, бұл көп склероздың бір түрі болып табылады.

Генетика

Лебердің тұқым қуалайтын оптикалық нейропатиясы – митохондриялық ДНҚ-дағы өзгерістермен байланысты жағдай. ДНҚ-ның көп бөлігі ядро ішіндегі хромосомаларда жинақталған болса да, митохондрияларда мтДНҚ-дан тұратын ерекше митохондриялық геном болады. MT ND1, MT ND4, MT ND4L және MT ND6 гендеріндегі мутациялар Лебердің тұқым қуалайтын оптикалық нейропатиясын тудырады. Бұл гендер NADH дегидрогеназа ақуызын кодтайды, ол митохондрияның қалыпты оксидативтік фосфорилирлеу функциясына қатысады. Оксидативтік фосфорилирлеу оттегі мен қарапайым қанттарды энергияға айналдыру үшін ішкі митохондриялық мембранаға енген төрт үлкен мультиферменттік кешендердің тізбесін пайдаланады. Кез келген гендегі мутациялар осы процесті бұзып, мутацияның түріне және басқа факторларға байланысты түрлі синдромдарға әкелуі мүмкін. Бұл генетикалық өзгерістердің көру нерві жасушаларының қалай өліміне алып келіп, Лебердің тұқым қуалайтын оптикалық нейропатиясының ерекше белгілерін тудыратыны әлі толыққанды түсініксіз.

Патофизиология

Көз патологиясы торлы қабықтың ганглийлік клеткалық қабатымен, әсіресе макулопапиллярлық шоғырмен шектеледі. Дегенерация торлы қабықтың ганглийлік жасушаларынан басталып, аксоналдық жолдар арқылы бүйірлік тізелік ядроларға дейін байқалады. Эксперименттік мәліметтер глютамат тасымалының нашарлауын және реактивті оттегі түлерінің (РОС) артуын көрсетеді, бұл торлы қабықтың ганглийлік жасушаларының апоптозын тудырады. Сонымен қатар, зерттеулер LHON әсер етпеген торлы қабықтың ганглийлік жасушалары басқа қалыпты орталық жүйке жүйесі нейрондарына қарағанда күшті супероксид радикалын аз өндіретінін көрсетіп тұр. LHON цибридтерінде супероксид дисмутаза 2-ні күшейтетін вирустық векторлық тәжірибелер, LHON жануарлар модельдерінде немесе LHON цибридтерінде экзогенді глутатионды қолдану LHON әсер еткен торлы қабықтың ганглийлік жасушаларын апоптоздық өлімнен құтқаратыны дәлелденді. Бұл тәжірибелер LHON-ға шалдыққан митохондрияларды таситын басқа орталық жүйке жүйесі нейрондарына қарағанда LHON-ға шалдыққан торлы қабықтың ганглийлік жасушаларының өлімін түсіндіруге көмектеседі.

Диагностика

LHON ауруының отбасылық тарихы белгілі болмаса, диагнозды анықтау үшін көбінесе нейроофтальмологиялық тексеру және митохондриялық ДНК сараптау үшін қан тапсыру қажет. Көздің көру қабілетін жоғалтудың және жүрек тоқсандығының электр жүйесінің бұзылулары сияқты басқа да мүмкін себептері мен байланысты синдромдарды жоққа шығару маңызды.

Емдеу

Емделмегендердің болжамы көбінесе екі көздің де айқын көру қабілетінің жоғалуы болып табылады. Көру өткірлігі мен периметрияны үнемі түзетумен тексеру, әсер еткен адамдарға кеңес беріледі. LHON-ның кейбір жағдайларын, әсіресе ерте басталатын ауруды емдеуге болады. Мысалы, торлы қабық фотосуреті жүйке талшықтары қабатының ісінуін бақылауға мүмкіндік береді. Оптикалық когерентті томография торлы қабық жүйке талшықтары қабатының қалыңдығын толық зерттеу үшін қолданылуы мүмкін. Қызыл-жасыл түстерді ажырату тесті сүректі жоғалтуды анықтауы мүмкін. Контрастқа сезімталдық төмендеуі мүмкін. Электроретинограмма немесе визуалды шақырылған потенциалдар бұрмаланған нәтижелер көрсетуі мүмкін. Нейронға тән энолаза және аксоналды ауыр тізбекті нейрофиламент қан маркерлері ауруға айналу ықтималдығын болжауы мүмкін. LHON науқастарында соқырлыққа әкелуі мүмкін болғандықтан, цианокобаламинді (B12 витаминінің бір түрі) қолданудан аулақ болу керек. Көру жүйкесіне зиянды заттардан, әсіресе темекі мен алкогольден сақтану ұсынылады. Рецепт бойынша берілетін кейбір дәрілер қауіпті болуы мүмкін, сондықтан барлық дәрілерді күдікпен қарап, қауіп тобына жататындар қолданар алдында тексеруден өтуі керек. Әсіресе, этамбутол LHON тасымалдаушыларында көру қабілетінің жоғалуын тудыруы мүмкін. Шындығында, токсикалық және тамақтануға байланысты оптикалық нейропатиялар симптомдары, митохондриялық ауру механизмдері және басқару тұрғысынан LHON-мен ұқсас болуы мүмкін. LHON немесе токсикалық/тамақтануға байланысты оптикалық нейропатиясы бар науқаста гипертониялық дағдарыс ауру процесінің мүмкін асқынуы болса, нитропруссидті (саудалық атауы: Ниприд) қолдануға болмайды, себебі бұл гипертонияға қарсы препаратқа жауап ретінде көру жүйкесінің ишемиясының қаупі артады. Шағын плацебомен бақыланатын сынақта идебенон пациенттердің шамамен жартысында шамалы пайда әкелгені көрсетілді. Ең жақсы жауап бергендер ерте емделгендер болды. Е витаминінің метаболиті α-токотриенол хиноны, шағын ашық сынақтарда ерте сатыдағы көру қабілетінің жоғалуын қалпына келтіруде белгілі бір табысқа жетті. Әртүрлі емдеу тәсілдері алдын ала сынақтан өтті немесе ұсынылды, бірақ қазірге дейін ешқайсысының тиімділігі немесе қауіпсіздігі туралы нақты дәлелдер жоқ, оның ішінде бримонидин, миноциклин, куркумин, глутатион және вирус векторлық техникалар.

The prognosis for those left untreated is almost always continued significant visual loss in both eyes. Regular corrected visual acuity and perimetry checks are advised for affected people. There is beneficial treatment for some cases of LHON, especially for early onset disease, For example, fundus photography can monitor nerve fiber layer swelling. Optical coherence tomography can be used for more detailed study of retinal nerve fiber layer thickness. Red green color vision testing may detect losses. Contrast sensitivity may be diminished. There could be an abnormal electroretinogram or visual evoked potentials. Neuron specific enolase and axonal heavy chain neurofilament blood markers may predict conversion to affected status. Cyanocobalamin (a form of B12) should be avoided as it may lead to blindness in LHON patients. Avoiding optic nerve toxins is generally advised, especially tobacco and alcohol. Certain prescription drugs are potential risks, so all drugs should be treated with suspicion and checked before use by those at risk. Ethambutol, in particular, has been implicated as triggering visual loss in carriers of LHON. In fact, toxic and nutritional optic neuropathies may have overlaps with LHON in symptoms, mitochondrial mechanisms of disease and management. And when a patient with LHON or toxic/nutritional optic neuropathy has a hypertensive crisis as a possible complication of the disease process, nitroprusside (trade name: Nipride) should not be used, due to increased risk of optic nerve ischemia in response to this anti hypertensive. Idebenone has been shown in a small placebo controlled trial to have modest benefit in about half of patients. People most likely to respond best were those treated early in onset. α Tocotrienol quinone, a vitamin E metabolite, has had some success in small open label trials in reversing early onset vision loss. Various treatment approaches have had early trials or been proposed, but so far none with convincing evidence of usefulness or safety for treatment or prevention, including brimonidine, minocycline, curcumin, glutathione, and viral vector techniques.

Идебенон

Идебенон – митохондриялық электрондық тасымалдау тізбегімен өзара әрекеттесіп, жасушалық тыныс алуды күшейтетін қысқа тізбекті бензохинон. LHON ауруы бар адамдарда қолданғанда, электрондардың дисфункционалды I кешенін айналып өтуге мүмкіндік береді деп саналады. Идебенонмен емдеудің сәттілігі алғашқыда аз ғана науқастарда хабарланды. Екі ірі зерттеу идебенонның тиімділігін көрсетті. Тұқым қуалайтын көз ауруының амбулаториялық зерттеуі (RHODOS) соңғы бес жылда көру қабілетін жоғалтқан 85 LHON науқасында идебенонның әсерін бағалады. Бұл зерттеуде 24 апта бойы күніне 900 мг идебенон қабылдаған топ, плацебо тобымен салыстырғанда көру өткірлігінде шамалы жақсаруды көрсетті, бірақ бұл айырмашылық статистикалық тұрғыдан маңызды болған жоқ. Бірақ идебенон қабылдаған науқастардың көру қабілеті одан әрі нашарлаудан қорғалды, ал плацебо тобында көру өткірлігінің тұрақты төмендеуі байқалды. Сонымен қатар, идебенон қабылдаған адамдарда түс көру қабілеті сақталды және емдеуді тоқтатқаннан кейін 30 айдан кейін де идебенонның әсері сақталды. Carelli және авторлар тобы жасаған 103 LHON науқасының ретроспективті талдауы осы нәтижелерді қуаттайды. Бұл зерттеуде идебенонмен көру қабілетін жоғалтқаннан бастап бір жыл ішінде емделген 44 науқастың жақсы нәтижелер көрсеткені және бұл жақсарулар жылдар бойы сақталғаны анықталды. Идебенон, темекі шегуден аулақ болу және алкогольді шектеу LHON ауруы бар адамдар үшін артықшылықты емдеу режимі болып табылады. Идебенон дозаларын бір рет қабылдаудың орнына, күні бойы бөліп қабылдау ұсынылады. Мысалы, күніне 900 мг дозаны алу үшін науқастар 300 мг дозасын күніне үш рет тамақпен бірге қабылдайды. Идебенон майда еритін зат болғандықтан, сіңуді жақсарту үшін әр тамақта орташа мөлшерде майды қабылдауға болады. Идебенонның тотықпаған түрінде сақтау үшін науқастарға күніне 500 мг С витаминін қабылдау ұсынылады.

Эстроген алмастыру терапиясы

Эстрогендердің ЛХОН патогенезінде қорғаныш рөлі бар екені көрсетілді. ЛХОН цибридтерін пайдалану арқылы жүргізілген эксперименттер эстроген рецепторларының митохондрияда орналасқанын және митохондриялық биогенезді тікелей ынталандыратынын анықтады. Эстрогендер антиоксидантты фермент – супероксид дисмутаза 2 және митохондриялық ДНК синтезін күшейтеді. Бұл эксперименттер әйел тасымалдаушыларда аурудың аз таралғандығының себебін түсіндіруге көмектесті. Басқа да факторлар қарастырылғанмен, эстрогендердің қорғаныш рөлі маңызды фактор болып көрінеді. Эксперименттік деректерге қоса, клиникалық мәліметтер де эстрогендердің қорғаныш рөлін көрсетеді. Әйел тасымалдаушыларда ауруға шағу көрсеткіші айтарлықтай төмен (мутацияға байланысты 3:1-ден 8:1-ге дейін еркектер мен әйелдер арақатынасы), ал аурудың басталу орташа жасы едәуір жоғары. Әртүрлі ЛХОН текті жағдайлар сериясында әйел тасымалдаушылардың менопаузадан немесе гормондық алмастыру терапиясын тоқтатудан кейін жағдайдың нашарлауы сипатталды. Бұл деректер менопауза сияқты эстроген деңгейінің төмендеуін, темекі шегу немесе шамадан тыс алкоголь тұтыну сияқты көру қабілетінің жоғалуына себеп болатын фактор ретінде қарастыруға негіз береді. Гормондық алмастыру терапиясы (ГАТ) әйелдердегі мутация тасымалдаушылары үшін тиімді терапиялық мақсат ретінде қарастырылуда. Жақындағы бір жағдайда, ГАТ тоқтатудан кейін жағдай нашарлаған әйелге идебенон және ГАТ бірге тағайындалды. Көздің көру қабілеті күтілгеннен гөрі тез жақсарды. Пациенттің көру қабілеті бір ай ішінде оң және сол көздерінде 20/60 және 20/200 деңгейінен 20/40 және 20/60 деңгейіне дейін жақсарды, ал 8 айдан кейін толыққанды қалпына келді, көптеген жағдайларда айлар немесе жылдарға созылады. ГАТ-тың қауіп-пайда арақатынасы әлі де даулы болғанымен, ГАТ-ты бастау туралы шешім пациенттің жағдайына қарай жекелеген тәсілмен қабылдануы керек. Барлық менопаузадан өткен әйелдерге де қатысты емес болса да, ЛХОН мутациясының белгілі әйел тасымалдаушыларының барлығында менопаузамен байланысты көру қабілетінің жоғалу қаупін ескере отырып, профилактикалық (және терапиялық) ГАТ қолдануды қарастыру қажет.

Estrogens have been shown to have a protective role in the pathogenesis of LHON. Experiments using LHON cybrids have demonstrated that the estrogen receptor localizes to the mitochondria where it directly mediates mitochondrial biogenesis. Estrogens upregulate the antioxidant enzyme superoxide dismutase 2 and mitochondrial DNA synthesis. These experiments helped to explain the mechanism behind the lower penetrance of disease among female carriers. While additional factors have been theorized, the protective role of estrogens appears to be a significant contributor. In addition to the experimental evidence, clinical data also points towards the protective role of estrogens. Penetrance among female carriers is substantially lower (between 3 and 8 to 1 male to female ratios depending on the mutation) while average age at onset is significantly higher. Multiple case series of various LHON pedigrees have described female carriers converting after menopause or cessation of hormone replacement therapies. Together, these form a shifting paradigm towards considering reduced estrogen states, such as menopause, as potential triggers of visual loss similar to smoking or excessive alcohol consumption. Hormone replacement therapy (HRT) is emerging as an effective therapeutic target for female mutation carriers. In one recent case study where the affected female converted following cessation of HRT, idebenone, and HRT were given together. Visual acuity improved much faster than is typically expected. The patient's vision returned to 20/40 and 20/60 from 20/60 and 20/200 in the right and left eyes respectively after only one month and was back normal by 8 months compared to the months to years timeframe seen in most cases. While the balance between risks and benefits of HRT remains controversial, the decision to start HRT requires an individualized approach based on the patient's context. While not applicable for all post menopausal women, prophylactic (and therapeutic) HRT should be considered in all female carriers of a known LHON mutation given the substantial risk of vision loss associated with menopause.

Эпидемиология

Солтүстік Еуропалық халықтың шамамен 9000 адамының біреуі үш негізгі LHON мутациясының біреуін көтеріп жүреді. Еуропада бұл көрсеткіш 1:30,000 – 1:50,000 аралығында кездеседі. LHON ND4 G11778A мутациясы әлемнің көп бөлігінде басты мутация болып табылады, Солтүстік Еуропалық жағдайлардың 70%-ы мен Азиялық жағдайлардың 90%-ын құрайды. Квебек (Канада) аймағындағы LHON жағдайларының 86%-ына Founder эффектісінің нәтижесінде LHON ND6 T14484C мутациясы жауап береді. Мутацияны алып жүрген еркектердің 50%-дан астамы және әйелдердің 85%-дан астамы көру қабілетін жоғалтпайды немесе осымен байланысты медициналық мәселелерге тап болмайды. Мутацияның нақты түрі, аурудың ену ықтималдығын, ауырлығын және зардап шеккен адамның көру қабілетін қалпына келтіру мүмкіндігін болжауға көмектеседі. Ереже бойынша, гомоплазмалық негізгі LHON мутациясын алып жүрген әйелде ұлының ауруға шалдығу қаупі шамамен 40%, ал қызының ауруға шалдығу қаупі шамамен 10% құрайды. Бұл аурудың белгілері мен симптомдарының пайда болуына басқа да факторлар әсер етуі мүмкін. Темекі шегу және алкоголь тұтыну сияқты қоршаған орта факторлары да қатысуы мүмкін, бірақ осы факторларды зерттеулер әртүрлі нәтижелер көрсетті. Зерттеушілер сондай-ақ қосымша гендердегі, әсіресе Х хромосомасындағы гендердегі өзгерістердің симптомдардың дамуына қатысы бар-жоғын зерттеп жатыр. Мутантты аллельдері бар митохондриялардың пайыздық көрсеткіші – гетероплазма деңгейі де маңызды рөл атқарады. Митохондриялық аллельдердің гаплогруппа деп аталатын үлгілері де мутациялардың көрінісіне әсер етуі мүмкін.

Тарих

LHON тұңғыш рет 1871 жылы неміс офтальмологы Теодор Лебер (1840–1917) сипаттаған. Бір мақалада Лебер бірнеше жас ер адамның екі көзі бірдей немесе бірінен кейін бірі көру қабілетін кенеттен жоғалтқан төрт отбасын сипаттады. Бұл ауру бастапқыда Х-хромосомаға байланысты деп есептелген, бірақ кейіннен митохондриялық екені анықталды. Мутацияның себебін алғаш рет 1988 жылы Уоллес және авторлар тобы анықтады, олар тоғыз отбасында 11778 нуклеотидтік позицияда гуаниннен (G) аденозинге (A) мутацияны тапты. Бұл мутация митохондриялық тыныс алу тізбегінің I кешенінің NADH дегидрогеназа 4 кішібірлігіндегі 340 кодонында жоғары сақталған аргинин аминоқышқылын гистидинге өзгертеді. Бұл жағдайды тудыратын тағы екі мутация 1991 жылы (3460 нуклеотидтік позицияда G-ден A нүктелік мутация) және 1992 жылы (14484 нуклеотидтік позицияда тимидиннен (T) цитозинге (C) мутация) анықталды. Бұл үш мутация жағдайлардың 95% астамын құрайды: 11778 мутациясы жағдайлардың 50–70% құрайды, 14484 мутациясы 10–15% және 3460 мутациясы 8–25% құрайды.

Зерттеу

GenSight Biologics компаниясында (ClinicalTrials. gov # NCT02064569) және Майами университетінде (ClinicalTrials. gov # NCT02161380) LHON ауруында митохондриялық гендік терапияның қауіпсіздігі мен тиімділігін зерттеу бойынша адамдарға клиникалық сынақтар жүргізілуде. Бұл сынақтарда G11778A мутациясы бар LHON-ға шалдыққан қатысушыларға LHON-ның осы түрінде мутацияланған ND4 генінің жұмыс істейтін нұсқасын өндіретін вирус бір көзге инъекцияланады. Салыстыру үшін екінші көзге плацебо инъекция жасалады. Вирустық векторды енгізу мутант геннің функциясын жақсартуға мүмкіндік береді деп жорамалданады. Алдын ала нәтижелер инъекциялардың шағын топтағы пациенттер тарапынан жақсы қабылданатынын көрсетті. Stealth BioTherapeutics компаниясы митохондрияны қорғайтын эламипретид (MTP 131) препаратын LHON ауруын емдеу үшін зерттеп жатыр. Эламипретид митохондрияның ішкі мембранасының маңызды құрамы – кардиолипинді тұрақтандыруға көмектеседі және жануарлар моделінде зиянды реакциялық оттегі түрлерін азайтатыны көрсетілген.