Кіріспе
Май қышқылдарының ыдырау процесі
Биохимия және метаболизмде бета-окистену (немесе β-окистену) – май қышқылдары молекулаларының прокариоттардың цитозолінде және эукариоттардың митохондриясында ацетил-КоА түзетін ыдырау процесі. Ацетил-КоА лимон қышқылы цикліне қатысып, NADH және FADH2-ні құрайды, олар электрондық тасымалдау тізбегінде қолданылатын электрон тасымалдаушылар. Бұл процеске бета-окистену деп атау себебі – май қышқылдары тізбегінің бета-көміртегі тотығуға ұшырап, циклді қайта бастау үшін карбонил тобына айналады. Бета-окистенуді негізінен митохондриялық үшфункционалды белок жеңілдетеді, бұл фермент кешені ішкі митохондриялық мембранамен байланысты, бірақ өте ұзын тізбекті май қышқылдары пероксисомаларда тотықтырылады. Бета-окистенудің бір циклы үшін жалпы реакция: Cn ацил CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoA → Cn-2 ацил CoA + FADH2 + NADH + H+ + ацетил CoA.
In biochemistry and metabolism, beta oxidation (also β oxidation) is the catabolic process by which fatty acid molecules are broken down in the cytosol in prokaryotes and in the mitochondria in eukaryotes to generate acetyl CoA. Acetyl CoA enters the citric acid cycle, generating NADH and FADH2, which are electron carriers used in the electron transport chain. It is named as such because the beta carbon of the fatty acid chain undergoes oxidation and is converted to a carbonyl group to start the cycle all over again. Beta oxidation is primarily facilitated by the mitochondrial trifunctional protein, an enzyme complex associated with the inner mitochondrial membrane, although very long chain fatty acids are oxidized in peroxisomes. The overall reaction for one cycle of beta oxidation is:
Cn acyl CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoA → Cn 2 acyl CoA + FADH2 + NADH + H+ + acetyl CoA
Бета-окистенудің жалпы механизмі
Май қышқылы митохондриялық матрицаға енгеннен кейін, бета-окистену әр циклда екі көміртекті ацетил-CoA-ға бөліп жүреді. Бұл процесс 4 қадамнан тұрады. Ұзын тізбекті май қышқылы сусызданып, С2 және С3 арасында транс қос байланыс түзетіледі. Бұл ацил-CoA дегидрогеназа ферментімен катализделіп, транс-дельта 2 эноил-CoA пайда болады. Ол FAD-ды электрон қабылдағыш ретінде пайдаланады және FADH2-ге дейін тотығады. Транс-дельта 2 эноил-CoA екілік байланыста гидратацияланып, эноил-CoA гидратаза ферменті арқылы L-3 гидроксиацил-CoA-ға айналады. L-3 гидроксиацил-CoA қайтадан 3-гидроксиацил-CoA дегидрогеназасымен дегидрогенацияланады, нәтижесінде 3-кетоацил-CoA түзіледі. Бұл фермент NAD-ды электрон қабылдағыш ретінде пайдаланады. Тиолиз 3-кетоацил-CoA-ның С2 және С3 (альфа және бета көміртектері) арасында жүреді. Тиолаза ферменті реакцияны кофермент А-ның жаңа молекуласы С3 көміртегіне нуклеофильдік шабуыл жасап байланысты үзу арқылы катализдейді. Бұл бірінші екі көміртектік бірлікті ацетил-CoA түрінде, ал қалған майлы ацил-CoA-ны екі көміртегі кем түрінде босатады. Бұл процесс май қышқылындағы барлық көміртегілер ацетил-CoA-ға айналғанға дейін жалғасады. Осы ацетил-CoA митохондриялық трикарбон қышқылы цикліне (ТКҚ циклі) енеді. Май қышқылының бета-окистенуі де, ТКҚ циклі де NADH және FADH2-ні өндіреді, олар электрондық тасымалдау тізбегінде ATP-ні синтездеу үшін қолданылады. Май қышқылдары денедегі көптеген тіндерде тотығады. Дегенмен, сүтқоректілердің қызыл қан жасушалары (оларда митохондриялар жоқ) және орталық нерв жүйесі жасушалары сияқты кейбір тіндер энергия қажеттіліктері үшін май қышқылдарын пайдаланбайды, олардың орнына көмірсуларды (қызыл қан жасушалары мен нейрондар үшін) немесе кетон денелерін (тек нейрондар үшін) пайдаланады. Көптеген май қышқылдары толық қанықпаған немесе жұп саны көміртектері болмағандықтан, төменде сипатталған бірнеше әртүрлі механизмдер пайда болды.
Бірдей санды қаныққан май қышқылдары
Өсімдіктер мен кейбір теңіз организмдерінің липидтерінде тақ санды көміртегілер бар май қышқылдары кездеседі. Көптеген кеуделі жануарлардың ішек-қарын айналымындағы көмірсулардың ферментациясы кезінде 3 көміртегілі пропионаттың көп мөлшерін түзетін болады. Тақ санды көміртегі атомдары бар ұзын тізбекті май қышқылдары, әсіресе кеуделі жануарлардың майлары мен сүтінде кездеседі. Тақ санды көміртегі тізбектері жұп санды тізбектер сияқты тотығады, бірақ соңғы өнімдер пропионил CoA және ацетил CoA болып табылады. Пропионил CoA бірінші рет бикарбонат ионын пайдаланып, метилмалонил CoA-ның D стереоизомеріне карбоксилдендіріледі. Бұл реакцияда биотин кофакторы, АТФ және пропионил CoA карбоксилаза ферменті қатысады. Бикарбонат ионының көміртегі пропионил CoA-ның ортаңғы көміртегіне қосылып, D метилмалонил CoA-ны құрайды. Алайда, D конформациясы метилмалонил CoA эпимеразасы арқылы ферменттік жолмен L конформациясына айналады. Содан кейін ол метилмалонил CoA мутазасымен (кофермент ретінде B12 қажет) катализделген молекулалық қайта құрылымдалуға түседі, нәтижесінде сукцинил CoA пайда болады. Содан кейін пайда болған сукцинил CoA лимон қышқылы циклына енеді. Алайда, ацетил CoA лимон қышқылы циклына оксалоацетат молекуласымен конденсациялану арқылы кірсе, сукцинил CoA циклге өздігінен негізгі компонент ретінде кіреді. Осылайша, сукцинат циклдегі айналымдағы молекулалардың популяциясына қосылады және онда болғанда таза метаболизмге ұшырамайды. Егер лимон қышқылы циклының аралық заттарының инфузиясы катаплеротикалық қажеттіліктен асып кетсе (мысалы, аспартат немесе глутамат синтезі үшін), олардың бір бөлігі бауыр мен бүйректерде фосфоэнолпируват карбоксикиназа арқылы глюконеогенез жолы арқылы алынып, еркін глюкозаға айналады.
Пероксисомальды бета-окистену
Май қышқылдарының тотығуы пероксисомаларда да жүзеге асады, егер май қышқылдарының тізбегі митохондрияда өңделуге тым ұзын болса. Пероксисомаларда митохондриялық матрицадағы сияқты ферменттер қолданылады және ацетил-КоА түзіледі. Өте ұзын тізбекті (С22-ден жоғары) май қышқылдары, тармақталған май қышқылдары, кейбір простагландиндер мен лейкотриендер октаноил-КоА пайда болғанға дейін пероксисомаларда бастапқы тотығуға ұшырайды, содан кейін митохондриялық тотығуға түседі. Бір маңызды айырмашылық – пероксисомалардағы тотығу АТФ синтезімен байланыстырылмаған. Оның орнына жоғары потенциалды электрондар О2-ге беріледі, нәтижесінде сутек пероксиді түзіледі. Пероксисомаларда және эритроциттердің цитозолында (кейде митохондрияларда) табылған каталаза ферменті сутек пероксидін су мен оттегіге айналдырады. Пероксисомалық β-окистендіру үшін пероксисомаға және өте ұзын май қышқылдарына тән ферменттер қажет. Митохондриялық және пероксисомалық β-окистендіруде қолданылатын ферменттердің төрт негізгі айырмашылығы бар:
Үшінші тотықтыру сатысында түзілген NADH пероксисомада қайта тотықтырыла алмайды, сондықтан тотығу эквиваленттері цитозолға экспортталады. Пероксисомадағы β-окистендіру үшін белсендірілген ацил тобын одан әрі ыдырау үшін митохондрияға тасымалдау үшін пероксисомалық карнитин ацилтрансфераза (митохондриялар қолданатын I және II карнитин ацилтрансферазаның орнына) қолданылуы қажет. Пероксисомадағы алғашқы тотығу сатысын ацил-КоА окидаза ферменті катализдейді. Пероксисомалық β-окистендіруде қолданылатын β-кетотиолаза митохондриялық β-кетотиолазадан өзгеше субстратқа қатыстылығымен ерекшеленеді. Пероксисомалық тотығуды жоғары майлы диета және клофибрат сияқты гиполипидемиялық препараттардың қолданылуы тудырады.
Клиникалық маңызы
β тотығу жолында кем дегенде 25 фермент және арнайы тасымалдау ақуыздары бар. Олардың 18-і адам ауруларымен, метаболизмнің туа біткен қателіктері ретінде байланысты. Бұдан әрі, зерттеулер липидтік бұзылыстардың ісік пайда болудың түрлі аспектілеріне қатыс екенін, ал май қышқылдарының метаболизмі қатерлі жасушаларды гипоксиялық ортаға төзімдірек ететінін көрсетеді. Осыған сәйкес, қатерлі ісік жасушалары май қышқылдарының синтезі де, митохондриялық май қышқылдарының тотығуы (ФАО) да қатысқан липидтік метаболизмнің бұзылуын көрсете алады, бұл ісік пайда болу мен жасуша өсуінің әртүрлі аспектілеріне әсер етеді. Бірнеше нақты β-тотығу бұзылыстары анықталған.