Введение

Процесс распада жирных кислот
В биохимии и метаболизме бета-окисление (также β-окисление) — это катаболический процесс, в ходе которого молекулы жирных кислот расщепляются в цитозоле у прокариот и в митохондриях у эукариот с образованием ацетил-КоА. Ацетил-КоА поступает в цикл лимонной кислоты, генерируя NADH и FADH2, которые являются переносчиками электронов, используемыми в цепи переноса электронов. Процесс получил такое название, поскольку бета-углеродный атом жирной кислоты подвергается окислению и превращается в карбонильную группу, чтобы цикл начался заново. Бета-окисление в основном катализируется митохондриальным трифункциональным белком — ферментным комплексом, связанным с внутренней митохондриальной мембраной, хотя очень длинноцепочечные жирные кислоты окисляются в пероксисомах. Общая реакция для одного цикла бета-окисления: Cn ацил-КоА + FAD + NAD+ + H2O + КоА → Cn-2 ацил-КоА + FADH2 + NADH + H+ + ацетил-КоА.

Общий механизм бета-окисления

Как только жирная кислота попадает внутрь митохондриального матрикса, происходит бета-окисление путем отщепления двух атомов углерода на каждом цикле с образованием ацетил-КоА. Процесс состоит из 4 этапов. Длинноцепочечная жирная кислота дегидрируется с образованием транс-двойной связи между C2 и C3. Эта реакция катализируется ацил-КоА дегидрогеназой с образованием транс-дельта-2-эноил-КоА. В качестве акцептора электронов используется FAD, который восстанавливается до FADH2. Транс-дельта-2-эноил-КоА гидратируется по двойной связи с образованием L-3-гидроксиацил-КоА под действием эноил-КоА гидратазы. L-3-гидроксиацил-КоА снова дегидрируется с образованием 3-кетоацил-КоА под действием 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы. Этот фермент использует NAD в качестве акцептора электронов. Тиолиз происходит между C2 и C3 (альфа- и бета-углеродами) 3-кетоацил-КоА. Фермент тиолаза катализирует реакцию, при которой новая молекула коэнзима А разрывает связь посредством нуклеофильной атаки на C3. Это высвобождает первые две углеродные единицы в виде ацетил-КоА и жирный ацил-КоА, укороченный на два атома углерода. Процесс продолжается до тех пор, пока все атомы углерода в жирной кислоте не превратятся в ацетил-КоА. Этот ацетил-КоА затем поступает в митохондриальный цикл трикарбоновых кислот (цикл ТКА). Как бета-окисление жирных кислот, так и цикл ТКА производят NADH и FADH2, которые используются электрон-транспортной цепью для генерации АТФ. Жирные кислоты окисляются большинством тканей организма. Однако некоторые ткани, такие как эритроциты млекопитающих (которые не содержат митохондрий) и клетки центральной нервной системы, не используют жирные кислоты для удовлетворения своих энергетических потребностей, а вместо этого используют углеводы (эритроциты и нейроны) или кетоновые тела (только нейроны). Поскольку многие жирные кислоты не полностью насыщены или не содержат четного числа атомов углерода, эволюционировало несколько различных механизмов, которые описаны ниже.

Нечетные насыщенные жирные кислоты

Жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода содержатся в липидах растений и некоторых морских организмов. Многие жвачные животные образуют большое количество 3-углеродного пропионата в процессе ферментации углеводов в рубце. Длинноцепочечные жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода особенно распространены в жире и молоке жвачных животных. Цепи с нечетным числом атомов углерода окисляются аналогично цепям с четным числом атомов, но конечными продуктами являются пропионил-КоА и ацетил-КоА. Пропионил-КоА сначала карбоксилируется с использованием иона бикарбоната с образованием D-стереоизомера метилмалонил-КоА. В этой реакции участвуют кофактор биотин, АТФ и фермент пропионил-КоА карбоксилаза. Атом углерода из иона бикарбоната присоединяется к центральному атому углерода пропионил-КоА, образуя D-метилмалонил-КоА. Однако D-конформация ферментативно превращается в L-конформацию метилмалонил-КоА эпимеразой. Затем она подвергается внутримолекулярной перегруппировке, катализируемой метилмалонил-КоА мутазой (требующей В12 в качестве кофермента) с образованием сукцинил-КоА. Образовавшийся сукцинил-КоА затем поступает в цикл лимонной кислоты. Однако, в то время как ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты путем конденсации с существующей молекулой оксалоацетата, сукцинил-КоА входит в цикл как самостоятельный компонент. Таким образом, сукцинат просто добавляется к пулу циркулирующих молекул в цикле и не подвергается чистому метаболизму, находясь в нем. Когда поступление промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты превышает катаплеротическую потребность (например, для синтеза аспаратата или глутамата), некоторые из них могут быть направлены на путь глюконеогенеза в печени и почках через фосфоенолпируваткарбоксикиназу и преобразованы в свободную глюкозу.

Пероксисомальная бета-окисление

Окисление жирных кислот также происходит в пероксисомах, когда цепи жирных кислот слишком длинны для переработки митохондриями. В пероксисомах используются те же ферменты, что и в митохондриальном матриксе, и образуется ацетил-КоА. Очень длинноцепочечные (более C22) жирные кислоты, разветвленные жирные кислоты, некоторые простагландины и лейкотриены подвергаются первоначальному окислению в пероксисомах до образования октаноил-КоА, после чего происходит митохондриальное окисление. Одно существенное отличие заключается в том, что окисление в пероксисомах не связано с синтезом АТФ. Вместо этого высокоэнергетические электроны передаются кислороду (O2), в результате чего образуется перекись водорода. Фермент каталаза, который в основном содержится в пероксисомах и цитозоле эритроцитов (и иногда в митохондриях), превращает перекись водорода в воду и кислород. Пероксисомальное β-окисление также требует ферментов, специфичных для пероксисомы и очень длинных жирных кислот. Существует четыре ключевых различия между ферментами, используемыми для митохондриального и пероксисомального β-окисления:

НАДН, образующийся на третьем окислительном этапе, не может быть реоксидирован в пероксисоме, поэтому восстановительные эквиваленты экспортируются в цитозоль. β-окисление в пероксисоме требует использования пероксисомальной карнитиноацилтрансферазы (вместо карнитиноацилтрансфераз I и II, используемых митохондриями) для транспортировки активированной ацильной группы в митохондрии для дальнейшего расщепления. Первый этап окисления в пероксисоме катализируется ферментом ацил-КоА-оксидазой. β-кетотиолаза, используемая при пероксисомальном β-окислении, имеет измененную специфичность к субстрату, отличающуюся от митохондриальной β-кетотиолазы. Пероксисомальное окисление индуцируется диетой с высоким содержанием жиров и приемом гиполипидемических препаратов, таких как клофибрат.

Клиническое значение

В процессе β-окисления задействовано не менее 25 ферментов и специфических транспортных белков. Из них 18 связаны с заболеваниями человека, обусловленными врожденными нарушениями метаболизма. Кроме того, исследования показывают, что липидные нарушения играют роль в различных аспектах канцерогенеза, а метаболизм жирных кислот повышает устойчивость злокачественных клеток к гипоксической среде. Соответственно, раковые клетки могут демонстрировать нарушения липидного обмена как в отношении синтеза жирных кислот, так и в отношении митохондриального β-окисления жирных кислот (ФАО), что вовлечено в различные аспекты канцерогенеза и роста клеток. Идентифицировано несколько специфических нарушений β-окисления.