Каинат рецепторлары: құрылымы, қасиеттері және нейротрансмиссиядағы ролі
Kainate receptor
Кайнат рецепторлары – глутаматқа жауап беретін иондық рецепторлар. Олар мидағы нейротрансмиссияда маңызды рөл атқарады, NMDA және AMPA рецепторларынан өзгеше.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ионотроптық глутамат рецепторларының класы
Class of ionotropic glutamate receptors
Каинат рецепторлары, немесе каин қышқылы рецепторлары (KAR) – нейротрансмиттер глутаматқа жауап беретін ионотроптық рецепторлар. Олар алғаш рет Digenea simplex балдырынан бөліп алынған каинат препаратының селективті әсері арқылы ерекше рецептор түрі ретінде анықталды. Олар дәстүрлі түрде АМРА рецепторымен бірге NMDA емес типтегі рецепторларға жатады. KAR рецепторлары AMPA және NMDA рецепторларына қарағанда жақсы зерттелмеген, олар да ионотроптық глутамат рецепторларының қатарына жатады. Постсинаптикалық каинат рецепторлары қоздырғыш нейротрансмиссияға қатысады. Пресинаптикалық каинат рецепторлары пресинаптикалық механизм арқылы ингибиторлық нейротрансмиттер GABA-ның бөлінуін реттеу арқылы ингибиторлық нейротрансмиссияға қатысады.
Kainate receptors, or kainic acid receptors (KARs), are ionotropic receptors that respond to the neurotransmitter glutamate. They were first identified as a distinct receptor type through their selective activation by the agonist kainate, a drug first isolated from the algae Digenea simplex. They have been traditionally classified as a non NMDA type receptor, along with the AMPA receptor. KARs are less understood than AMPA and NMDA receptors, the other ionotropic glutamate receptors. Postsynaptic kainate receptors are involved in excitatory neurotransmission. Presynaptic kainate receptors have been implicated in inhibitory neurotransmission by modulating release of the inhibitory neurotransmitter GABA through a presynaptic mechanism.
Құрылымы
Каинатты рецептордың бес түрі бар (GluR5, GluR6, GluR7, KA1 және KA2), олар AMPA және NMDA рецепторларының суббұрыштарына ұқсас және төрт суббұрыштан тұратын тетрамерді құру үшін әртүрлі комбинацияларда жинала алады. GluR5-7 гомомерлерді (мысалы, толығымен GluR5-тен құралған рецептор) және гетеромерлерді (мысалы, GluR5 және GluR6 рецепторларынан құралған) құрай алады, бірақ KA1 және KA2 функционалды рецепторларды құру үшін тек GluR5-7 суббұрыштарының біреуімен ғана біріге алады. 2009 жылдан бастап каинатты рецепторлардың суббұрыштары олардың гендерінің атауларына сәйкес қайта аталды. Сондықтан GluR5-7 енді GluK1-3, ал KA1 және KA2 тиісінше GluK4 және GluK5 болып табылады. Әрбір KAR суббұрышы құрастыруда маңызды рөл атқаратын 400 аминқышқылдық қалдықтан тұратын клеткадан тыс N-терминалды доменмен басталады, одан кейін S1 деп аталатын нейротрансмиттер байланысатын орынның бірінші сегменті орналасқан. Бұл сегмент жасуша мембранасы арқылы өтіп, үш мембраналық аймақтың біріншісін – M1 құрайды. M2 сегменті мембрананың цитоплазмалық жағынан басталып, жасуша мембранасына жартылай еніп, содан кейін цитоплазмаға қайта оралады. Бұл сегмент "p-циклы" деп аталады және рецептордың кальций өткізгіштігін анықтайды. M2, M3-ге айналады, ол тағы бір трансмембраналық сегмент, ол нейротрансмиттер байланысатын орынды (S2 деп аталатын бөлік) аяқтау үшін клеткадан тыс жағына шығады. M4 клеткадан тыс басталып, қайтадан мембрана арқылы цитоплазмаға өтеді, белоктың C-терминалын құрайды. Лиганд байланысатын қуыстағы айырмашылықтар каинатты рецепторлардың суббұрышқа шамалы селективті агонисттері мен антагонисттерін жасауға мүмкіндік береді.
There are five types of kainate receptor subunits, GluR5 , GluR6 , GluR7 , KA1 and KA2 , which are similar to AMPA and NMDA receptor subunits and can be arranged in different ways to form a tetramer, a four subunit receptor. GluR5 7 can form homomers (ex. a receptor composed entirely of GluR5) and heteromers (ex. a receptor composed of both GluR5 and GluR6), however, KA1 and KA2 can only form functional receptors by combining with one of the GluR5 7 subunits. Since 2009 the kainate receptor subunits have been renamed to correspond with their gene name. Hence GluR5 7 are now GluK1 3 and KA1 and KA2 are GluK4 and GluK5, respectively. Each KAR subunit begins with a 400 residue extracellular N terminal domain, which plays a key role in assembly, followed by the first segment of the neurotransmitter binding cleft, called S1. This segment then passes through the cell membrane, forming the first of three membrane spanning regions, M1. The M2 segment then begins on the cytoplasmic face of the membrane, pushes into the cell membrane about half way, and then dips back out to the cytoplasm. This segment, termed the "p loop," determines the calcium permeability of the receptor. M2 turns into M3, another transmembrane segment which emerges on the extracellular face to complete the neurotransmitter binding site (a portion called S2). M4 begins extracellularly, and passes again through the membrane into the cytoplasm, forming the C terminal of the protein. Differences in the ligand binding pocket allow for the development of moderately subunit selective kainate receptor agonists and antagonists.
Жүріс-тұрысы
Каинатты рецепторлармен қалыптасқан иондық арна натрий және калий иондарына өткізгіш. Каинатты рецепторлардың бір арналы өткізгіштігі шамамен 20 пС және AMPA арналарына ұқсас. Дегенмен, KAR-лар тудырған постсинаптикалық потенциалдардың өсу және ыдырау жылдамдығы AMPA постсинаптикалық потенциалдарына қарағанда баяулайды. Олардың Ca2+ иондарына өткізгіштігі көбінесе өте төмен, бірақ p циклдің ұшындағы суббөлімдерге және РНК өңдеуіне байланысты өзгеріп отырады.
The ion channel formed by kainate receptors is permeable to sodium and potassium ions. The single channel conductance of kainate receptor channels is similar to that of AMPA channels, at about 20 pS. However, rise and decay times for postsynaptic potentials generated by KARs are slower than for AMPA postsynaptic potentials. Their permeability to Ca2+ is usually very slight but varies with subunits and RNA editing at the tip of the p loop.
Гетеромерлер
Көптеген кайнат рецепторлары гетеромерлер түрінде кездеседі. "Жоғары сәйкестілікке" ие GluK4 және GluK5 кішібірліктері функционалды каналдарды тек "төмен сәйкестілікке" ие кішібірліктермен (GluK1-3) бірігіп қана құрай алады.
Many kainate receptors appear to exist as heteromers. The 'high affinity' subunits GluK4 and GluK5 can only form functional channels as heteromers with 'low affinity' subunits (GluK1 3).
Рөлдер
Каинатты рецепторлардың пресинаптикалық және постсинаптикалық әсерлері бар. Олардың мидағы таралуы AMPA және NMDA рецепторларына қарағанда біршама шектеулі, ал олардың функциясы толыққанды анықталмаған. Конвульсивті кайниктік қышқыл ұстамаларды ішінара GluK2 суббөлімшесін қамтитын каинат рецепторларын белсендіру арқылы, сондай-ақ, ықтимал AMPA рецепторлары арқылы тудырады. GluK1 суббөлімшесін қамтитын каинат рецепторларын белсендіру де ұстамаларды тудыруы мүмкін, бірақ осы суббөлімшені жою каинатқа немесе басқа ұстама модельдерінде ұстамаға бейімділікті азайта қоймайды. GluK1 немесе GluK2 жойылғанда, тұтандыру эпилептогенезі немесе тұтандырылған ұстамалардың көрінісі өзгермейді. Жақында жүргізілген зерттеулер, кернеуді өлшеу арқылы, каинат рецепторларының нейрондарда ионотроптық (яғни, мембрананың өткізгіштігін тікелей өзгертетін) ғана емес, басқа да рөлдері бар екенін көрсетті. Метаботроптық (яғни, екіншілік ақуыз жолдары арқылы жанама) әсері көптеген қосымша ақуыздар және G ақуыз каскадтары арқылы тұрақты ток арқылы расталған. Бұл жолдың нақты байланысы әлі анықталмаған, сондай-ақ, нейрондар мен ми аймақтарында KAR-дың поляризациясы мен таралуының неліктен соншалықты әртүрлі екені түсіндірілмейді.
Kainate receptors have both presynaptic and postsynaptic actions. They have a somewhat more limited distribution in the brain than AMPA and NMDA receptors, and their function is less well defined. The convulsant kainic acid induces seizures, in part, by activation of kainate receptors containing the GluK2 subunit and also probably via AMPA receptors Activation of kainate receptors containing the GluK1 subunit can also induce seizures but deletion of this subunit does not reduce seizure susceptibility to kainate or in other seizure models. Deletion of either GluK1 or GluK2 does not alter kindling epileptogenesis or the expression of kindled seizures. Recent investigation through voltage clamping has shown that kainate receptors have more than just an ionotropic (or directly changing a membrane's conductivity) role in neurons. The metabotropic (or indirect through secondary protein pathways) effect has been verified through many accessory proteins and sustained current through G protein cascades. The specific link of this pathway remains to be found, as well as the explanation for why the polarization and distribution of KARs varies so much across neurons and brain regions.
Пластикалық қасиет
АМФА рецепторларынан өзгеше, каинат рецепторлары синапстарда сигнал беруде шамалы ғана рөл атқарады. Каинат рецепторлары синапты пластикалық өзгерістерде азғыр рөлде болады, болашақ стимуляцияға жауап ретінде постсинаптикалық жасушаның оқуға бейімділігіне әсер етеді. Пресинаптикалық жасушада каинат рецепторларын белсендіру нейротрансмиттерлердің мөлшеріне әсер ете алады. Бұл әсер жылдам пайда болып, ұзаққа созылуы мүмкін, ал КАR-дың қайталама стимуляциясының әсері уақыт өте келе күшейе түсуі мүмкін.
Unlike AMPA receptors, kainate receptors play only a minor role in signaling at synapses. Kainate receptors have a subtle role in synaptic plasticity, affecting the likelihood that the postsynaptic cell will fire in response to future stimulation. Activating kainate receptors in the presynaptic cell can affect the amount of neurotransmitters that are released This effect may occur quickly and last for a long time, and the effects of repetitive stimulation of KARs can be additive over time.