Введение

Класс ионотропных глутаматных рецепторов

Каинатовые рецепторы, или рецепторы каиновой кислоты (KAR), – это ионотропные рецепторы, реагирующие на нейромедиатор глутамат. Они были впервые идентифицированы как отдельный тип рецепторов благодаря их селективной активации агонистом каинатом, веществом, впервые выделенным из водорослей Digenea simplex. Традиционно они классифицируются как рецепторы, отличные от NMDA-рецепторов, вместе с AMPA-рецепторами. KAR изучены меньше, чем AMPA- и NMDA-рецепторы, другие ионотропные глутаматные рецепторы. Постсинаптические каинатовые рецепторы участвуют в возбуждающей нейротрансмиссии. Пресинаптические каинатовые рецепторы вовлечены в ингибирующую нейротрансмиссию, модулируя высвобождение ингибирующего нейромедиатора ГАМК посредством пресинаптического механизма.

Структура

Существует пять типов каинатных рецепторных субъединиц: GluR5, GluR6, GluR7, KA1 и KA2, которые схожи с субъединицами AMPA и NMDA рецепторов и могут быть организованы различными способами для формирования тетрамера – рецептора, состоящего из четырех субъединиц. GluR5-7 могут формировать гомомеры (например, рецептор, состоящий полностью из GluR5) и гетеромеры (например, рецептор, состоящий из GluR5 и GluR6), однако KA1 и KA2 могут образовывать функциональные рецепторы только в сочетании с одной из субъединиц GluR5-7. С 2009 года каинатные рецепторные субъединицы были переименованы в соответствии с названиями их генов. Таким образом, GluR5-7 теперь обозначаются как GluK1-3, а KA1 и KA2 – как GluK4 и GluK5 соответственно. Каждая субъединица KAR начинается с 400 аминокислотного внеклеточного N-концевого домена, играющего ключевую роль в сборке, за которым следует первый сегмент щели связывания нейротрансмиттера, называемый S1. Этот сегмент затем проходит через клеточную мембрану, формируя первую из трех трансмембранных областей – M1. Сегмент M2 начинается на цитоплазматической поверхности мембраны, погружается в клеточную мембрану примерно на половину своей длины, а затем возвращается в цитоплазму. Этот сегмент, называемый «p-петлей», определяет проницаемость рецептора для кальция. M2 переходит в M3, еще один трансмембранный сегмент, который выходит на внеклеточную поверхность, завершая сайт связывания нейротрансмиттера (часть, называемая S2). M4 начинается внеклеточно и снова проходит через мембрану в цитоплазму, формируя C-конец белка. Различия в кармане связывания лиганда позволяют разрабатывать умеренно селективные агонисты и антагонисты каинатных рецепторов.

Поведение

Ионный канал, формируемый каинатовыми рецепторами, проницаем для ионов натрия и калия. Одноканальная проводимость каналов каинатовых рецепторов сопоставима с проводимостью AMPA-каналов, составляя около 20 пС. Однако время нарастания и спада постсинаптических потенциалов, генерируемых KAR, медленнее, чем для постсинаптических потенциалов AMPA. Их проницаемость для Ca2+ обычно очень мала, но изменяется в зависимости от субъединиц и РНК-редактирования на конце p-петли.

Гетеромеры

Многие каинатовые рецепторы, по-видимому, существуют в виде гетеромеров. Субъединицы GluK4 и GluK5 с «высоким аффинитетом» способны формировать функциональные каналы только в виде гетеромеров с субъединицами с «низким аффинитетом» (GluK1–3).

Роли

Кайнатные рецепторы обладают как пресинаптическим, так и постсинаптическим действием. Их распространение в мозге несколько более ограничено, чем у AMPA и NMDA рецепторов, и их функция изучена недостаточно. Конвульсивная кайниновая кислота вызывает судороги, отчасти, посредством активации кайнатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK2, а также, вероятно, через AMPA рецепторы. Активация кайнатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK1, также может вызывать судороги, но удаление этой субъединицы не снижает восприимчивость к судорогам, вызванным кайнатом, или в других моделях судорог. Удаление GluK1 или GluK2 не влияет на эпилептогенез или проявление вызванных судорог. Недавние исследования с использованием метода фиксации напряжения показали, что кайнатные рецепторы выполняют в нейронах не только ионотропную (непосредственно изменяющую проводимость мембраны) роль. Метаботропный (косвенный, через вторичные белковые пути) эффект был подтвержден множеством вспомогательных белков и устойчивым током, возникающим через каскады G-белков. Конкретный механизм этого пути еще предстоит выяснить, равно как и объяснение того, почему поляризация и распределение KAR так сильно различаются в разных нейронах и областях мозга.

Пластичность

В отличие от AMPA-рецепторов, каинатовые рецепторы играют лишь незначительную роль в синаптической передаче сигналов. Каинатовые рецепторы оказывают тонкое влияние на синаптическую пластичность, изменяя вероятность возбуждения постсинаптической клетки в ответ на последующую стимуляцию. Активация каинатовых рецепторов в пресинаптической клетке может влиять на количество высвобождаемых нейромедиаторов. Этот эффект может проявляться быстро и сохраняться длительное время, при этом эффекты повторной стимуляции КАР могут суммироваться со временем.