Катенандар: жасушалар аралық байланыс пен ұйымдастырушы белоктер

Кіріспе

Белок түрі

Катениндер – жануарлар жасушаларының кадерин жасушалық адгезия молекулаларымен кешенде кездесетін белоктар тобы. Алғашқы екі анықталған катенин α-катенин және β-катенин деп аталды. α-Катенин β-катенинге байланыса алады, сондай-ақ сүректі актинге (F-актин) де байланыса алады. β-Катенин классикалық кадериндердің цитоплазмалық бөлігіне тікелей байланысады. γ-катенин және δ-катенин сияқты қосымша катениндер де анықталды. "Катенин" атауы бастапқыда таңдалған ("catena" латын тілінде "тізбек" дегенді білдіреді), себебі катениндер кадериндерді цитоскелетке байланыстыруы мүмкін деген болжам болған.

Функция

Көптеген катенин түрлері N-кадриндермен бірге оқу және есте сақтау процесінде маңызды рөл атқарады. Жоғары сатыдағы организмдердегі қарапайым эпителийлердің құрылымын, қызметін және полярлығын сақтау үшін жасуша-жасуша жабысу кешендері қажет. Бұл кешендер, эпителий қабатын құру және сақтаудан өзге, жасуша өсуін де реттейді және адгеренттік түйісулер деп аталады. Олар әдетте кемінде кадерин, β-катенин және α-катениннен тұрады. Катениндер Wnt сигналдық жолдары мен кадериндер пайда болғанға дейін жасушалық ұйымдастыру және полярлықта рөл атқарады. Катениндердің негізгі механикалық қызметі – кадериндерді актин талшықтарына, мысалы, эпителий жасушаларының жабысу түйіндеріне қосу. Катениннің әрекетін зерттеген көптеген зерттеулер α-катенин мен β-катенинге бағытталған. β-катенин ерекше қызығушылық тудырады, себебі ол жасушада екі қызмет атқарады. Біріншіден, кадерин рецепторларының жасушаішілік цитоплазмалық домендеріне байланысу арқылы ол жасушалардың эпителий қабатын сақтауға көмектесетін адгеренттік түйісулердегі ақуыз кешенінің құрамдас бөлігі ретінде әрекет ете алады. β-катенин актин цитоскелетін түйісуге бекітіп, жасуша ішіндегі байланыс тежелу сигналына көмектеседі. Мысалы, эпителий қабаты толыққанда және адгеренттік түйісулер жасушаның қоршалғандығын көрсететін болса, β-катенин жасушаның көбеюін тоқтатуға қатысады, себебі аймақта басқа жасушаларға орын жоқ. Екіншіден, β-катенин Wnt сигналдық жолында төменгі мақсат ретінде қатысады. Бұл жол өте күрделі және толыққанды түсінілмегенімен, жалпы алғанда, Wnt болмаған жағдайда GSK 3B (жолдың мүшесі) β-катенинді фосфорилдеуге қабілетті. Бұл процесте β-катенин, AXIN1, AXIN2, APC (омыршақ супрессорлық геннің өнімі), CSNK1A1 және GSK3B қатысатын кешен түзіледі. β-катениннің N-терминалды Ser және Thr қалдықтары фосфорилденгеннен кейін BTRC оның убиквитинін ынталандырады, нәтижесінде TrCP/SKP кешенімен ыдырайды. Немесе олар β-катенин, APC немесе Axin гендерінің мутацияларына жауап ретінде қатерлі ісіктер сияқты ауруларда реттелмеген өсуге алып келуі мүмкін, бұл жасушаларда β-катенин деңгейінің тұрақтандыруына себеп болады. β-катенин мен плакглобиннің екеуі де жоқ F9 жасушаларында жасуша бетінде аз мөлшерде E-кадерин мен α-катенин жиналады. Плакглобин жетіспейтін егеуқұйрықтардың көптеген тіндерінде жасуша жабысуында ақаулар байқалады, бірақ β-катенин көптеген жасушалық түйісулерде плакглобиннің орнын толықтыра алады. α-катенинді экспрессияламайтын кератиноциттер жасуша жабысуының бұзылуына және NF κB белсенділігіне әкеледі. Δ-катенинінің бұзылуы, E-кадерин деңгейінің төмендеуі және жасуша-жасуша жабысуының нашарлауы бар ісіктік жасушалар желісі функционалдық δ-катениннің қалыпты деңгейін экспрессиялау арқылы эпителийдің қалыпты морфологиясына және E-кадерин деңгейінің жоғарылауына қайта келтірілуі мүмкін. Атап айтқанда, катениндер әртүрлі қатерлі ісіктерге байланысты эпителий жасушаларының бұрмаланған қабатының өсуінде маңызды рөл атқарады. Бұл белоктарды кодтайтын гендердегі мутациялар кадерин жасуша жабысуының белсенділігін жоғалтуына және байланыс тежелуінің жойылуына әкелуі мүмкін, бұл жасушалардың көбеюіне және миграциясына мүмкіндік береді, сонымен қатар ісік пайда болуына және қатерлі ісіктің дамуына ықпал етеді. Қалыпты жасушаларда α-катенин ісікке қарсы агент ретінде әрекет етеді және қатерлі ісіктерге байланысты жабысу ақауларының алдын алуға көмектеседі. Ал α-катениннің жетіспеуі бұрмаланған транскрипцияны ынталандырады, бұл қатерлі ісікке алып келуі мүмкін. Нәтижесінде, қатерлі ісіктер көбінесе α-катенин деңгейінің төмендеуімен байланысты деп тұжырымдауға болады. β-катенин де әртүрлі қатерлі ісіктердің дамуында маңызды рөл атқарады. Алайда, α-катенинге қарағанда, β-катениннің жоғары деңгейі канцерогенезбен байланысты болуы мүмкін. Атап айтқанда, эпителий жасушалары мен жасушадан тыс матрица арасындағы қалыпсыз өзара әрекеттесулер осы β-катениндердің шамадан тыс экспрессиясына және олардың кейбір қатерлі ісіктердегі кадериндермен байланысына байланысты. Wnt/β-катенин жолын ынталандыру және оның қатерлі ісіктің пайда болуына және метастаздарына ықпал етуі де қатерлі ісіктерде байқалады. Катениннің эпителий-мезенхималық транзициядағы (EMT) рөлі де қатерлі ісік дамуына ықпал еткені үшін көп назар аударуда. HIF 1α EMT жолын, сондай-ақ Wnt/β-катенин сигналдық жолын индуциялай алатыны көрсетілді, бұл LNCaP жасушаларының (адам простаталық қатерлі ісік жасушалары) инвазивті әлеуетін арттырады. Нәтижесінде, HIF 1α жоғарылатуымен байланысты EMT осы Wnt/β-катенин жолының сигналдарымен бақыланады. Катенинмен өзара әрекеттесетін басқа да физиологиялық факторлар қатерлі ісік дамуымен байланысты. Мысалы, коллаген XXIII деңгейінің жоғарылауы жасушалардағы катенин деңгейінің жоғарылауымен байланысты. Коллагеннің жоғары деңгейі жабысуларға және жасушалардың матрицадан тәуелсіз өсуіне көмектесті және коллаген XXIII-нің метастаздарға қатысуын растады. Басқа мысалда, Wnt/β-катенин сигналдық жолы гепатоцеллюлярлық карциномадағы микроРНА 181s белсендіруі анықталды, бұл оның ісік пайда болуында рөл атқарады.

Several types of catenins work with N cadherins to play an important role in learning and memory. Cell cell adhesion complexes are required for simple epithelia in higher organisms to maintain structure, function and polarity. These complexes, which help regulate cell growth in addition to creating and maintaining epithelial layers, are known as adherens junctions and they typically include at least cadherin, β catenin, and α catenin. Catenins play roles in cellular organization and polarity long before the development and incorporation of Wnt signaling pathways and cadherins. The primary mechanical role of catenins is to connect cadherins to actin filaments, such as the adhesion junctions of epithelial cells. Most studies investigating catenin actions have focused on α catenin and β catenin. β catenin is particularly interesting as it plays a dual role in the cell. First of all, by binding to cadherin receptor intracellular cytoplasmic tail domains, it can act as an integral component of a protein complex in adherens junctions that helps cells maintain epithelial layers. β catenin acts by anchoring the actin cytoskeleton to the junctions, and may possibly aid in contact inhibition signaling within the cell. For instance, when an epithelial layer is complete and the adherens junctions indicate that the cell is surrounded, β catenin may play a role in telling the cell to stop proliferating, as there is no room for more cells in the area. Secondly, β catenin participates in the Wnt signaling pathway as a downstream target. While the pathway is very detailed and not completely understood, in general, when Wnt is not present, GSK 3B (a member of the pathway) is able to phosphorylate β catenin as a result of a complex formation that includes β catenin, AXIN1, AXIN2, APC (a tumor suppressor gene product), CSNK1A1, and GSK3B. Following phosphorylation of the N terminal Ser and Thr residues of β catenin, BTRC promotes its ubiquitination, which causes it to be degraded by the TrCP/SKP complex. or they can lead to de regulated growth in disorders like cancer by responding to mutations in β catenin, APC or Axin, each of which can lead to this de regulated β catenin level stabilization in cells. In F9 cells lacking both β catenin and plakoglobin, very little E cadherin and α catenin accumulated at the cell surface. Mice lacking plakoglobin have cell adhesion defects in many tissues, although β catenin substitutes for plakoglobin at many cellular junctions. Keratinocytes engineered to not express alpha catenin have disrupted cell adhesion and activated NF κB. A tumor cell line with defective δ catenin, low levels of E cadherin and poor cell to cell adhesion could be restored to normal epithelial morphology and increased E cadherin levels by expression of normal levels of functional δ catenin. In particular, catenins have been identified to be major players in aberrant epithelial cell layer growth associated with various types of cancer. Mutations in genes encoding these proteins can lead to inactivation of cadherin cell adhesions and elimination of contact inhibition, allowing cells to proliferate and migrate, thus promoting tumorigenesis and cancer development. In normal cells, α catenin may act as a tumor suppressor and can help prevent the adhesion defects associated with cancer. On the other hand, a lack of α catenin can promote aberrant transcription, which can lead to cancer. As a result, it can be concluded, that cancers are most often associated with decreased levels of α catenin. β catenin also likely plays a significant role in various forms of cancer development. However, in contrast to α catenin, heightened β catenin levels may be associated with carcinogenesis. In particular, abnormal interactions between epithelial cells and the extracellular matrix are associated with the over expression of these β catenins and their relationship with cadherins in some cancers. Stimulation of the Wnt/β catenin pathway, and its role in promoting malignant tumor formations and metastases, has also been implicated in cancers. The role of catenin in epithelial mesenchymal transition (or EMT) has also received a lot of recent attention for its contributions to cancer development. It has been shown that HIF 1α can induce the EMT pathway, as well as the Wnt/β catenin signaling pathway, thus enhancing the invasive potential of LNCaP cells (human prostate cancer cells). As a result, it is possible that the EMT associated with upregulated HIF 1α is controlled by signals from this Wnt/β catenin pathway. There are other physiological factors that are associated with cancer development through their interactions with catenins. For instance, higher levels of collagen XXIII have been associated with higher levels of catenins in cells. These heightened levels of collagen helped facilitate adhesions and anchorage independent cell growth and provided evidence of collagen XXIII's role in mediating metastasis. In another example, Wnt/β catenin signaling has been identified as activating microRNA 181s in hepatocellular carcinoma that play a role in its tumorigenesis.