Катенины: структура, функции и роль в клеточных процессах.

Введение

Тип белка

Катенины — это семейство белков, входящих в состав комплексов с клеточными молекулами адгезии кадеринами животных клеток. Первые два идентифицированных катенина получили названия α-катенин и β-катенин. α-Катенин способен связываться с β-катенином, а также с филаментозным актином (F-актином). β-Катенин напрямую связывается с цитоплазматическим доменом классических кадеринов. Были обнаружены и другие катенины, такие как γ-катенин и δ-катенин. Название "катенин" было выбрано изначально ("catena" означает "цепь" на латыни), поскольку предполагалось, что катенины могут соединять кадерины с цитоскелетом.

Функция

Несколько типов катенинов работают с N-кадхеринами, играя важную роль в обучении и памяти. Для поддержания структуры, функции и полярности простых эпителиев в высших организмах необходимы клеточные адгезионные комплексы. Эти комплексы, которые помогают регулировать рост клеток, помимо создания и поддержания эпителиальных слоев, известны как адгеренсовые соединения и обычно включают, по крайней мере, кадхерин, β-катенин и α-катенин. Катенины играют роль в клеточной организации и полярности задолго до развития и активации Wnt-сигнальных путей и кадхеринов. Основная механическая роль катенинов заключается в соединении кадхеринов с актиновыми филаментами, например, в адгезионных соединениях эпителиальных клеток. Большинство исследований, посвященных функциям катенинов, сосредоточены на α-катенине и β-катенине. β-катенин особенно интересен, поскольку играет двойную роль в клетке. Во-первых, связываясь с внутриклеточными цитоплазматическими доменами рецептора кадхерина, он может выступать в качестве неотъемлемого компонента белкового комплекса в адгеренсовых соединениях, помогающего клеткам поддерживать эпителиальные слои. β-катенин действует, закрепляя актиновый цитоскелет к соединениям, и может способствовать ингибированию контакта внутри клетки. Например, когда эпителиальный слой завершен, а адгеренсовые соединения указывают на то, что клетка окружена, β-катенин может играть роль в подавлении пролиферации клетки, поскольку в этой области нет места для новых клеток. Во-вторых, β-катенин участвует в Wnt-сигнальном пути как нисходящая мишень. Хотя этот путь очень сложен и не полностью понятен, в целом, при отсутствии Wnt, GSK 3B (компонент пути) способен фосфорилировать β-катенин в результате образования комплекса, включающего β-катенин, AXIN1, AXIN2, APC (ген-супрессор опухолей), CSNK1A1 и GSK3B. После фосфорилирования N-концевых остатков Ser и Thr β-катенина, BTRC способствует его убиквитинированию, что приводит к его деградации комплексом TrCP/SKP. Или же это может привести к дерегулированному росту при заболеваниях, таких как рак, в ответ на мутации в β-катенине, APC или Axin, каждая из которых может привести к стабилизации уровня β-катенина в клетках. В клетках F9, лишенных как β-катенина, так и плакглобина, на поверхности клетки накапливается очень мало E-кадхерина и α-катенина. Мыши, лишенные плакглобина, имеют дефекты клеточной адгезии во многих тканях, хотя β-катенин может замещать плакглобин во многих клеточных соединениях. Кератиноциты, модифицированные для отсутствия экспрессии α-катенина, демонстрируют нарушение клеточной адгезии и активацию NF κB. В опухолевой клеточной линии с дефектным δ-катенином, низким уровнем E-кадхерина и плохой клеточной адгезией, нормальная эпителиальная морфология и повышенный уровень E-кадхерина могли быть восстановлены путем экспрессии нормальных уровней функционального δ-катенина. В частности, катенины были идентифицированы как ключевые факторы аберрантного роста эпителиального клеточного слоя, связанного с различными типами рака. Мутации в генах, кодирующих эти белки, могут привести к инактивации клеточной адгезии кадхеринов и устранению ингибирования контакта, позволяя клеткам пролиферировать и мигрировать, тем самым способствуя опухолеобразованию и развитию рака. В нормальных клетках α-катенин может действовать как супрессор опухолей и помогать предотвращать дефекты адгезии, связанные с раком. С другой стороны, недостаток α-катенина может способствовать аберрантной транскрипции, что может привести к раку. Следовательно, можно заключить, что рак чаще всего связан со снижением уровня α-катенина. β-катенин также, вероятно, играет значительную роль в различных формах развития рака. Однако, в отличие от α-катенина, повышенные уровни β-катенина могут быть связаны с канцерогенезом. В частности, аномальные взаимодействия между эпителиальными клетками и внеклеточным матриксом связаны с переэкспрессией этих β-катенинов и их связью с кадхеринами в некоторых видах рака. Стимуляция Wnt/β-катенина и его роль в стимуляции формирования злокачественных опухолей и метастазов также вовлечены в развитие рака. Роль катенина в эпителиально-мезенхимальном переходе (или EMT) также привлекает много внимания в последнее время из-за его вклада в развитие рака. Было показано, что HIF 1α может индуцировать EMT-путь, а также Wnt/β-катенин-сигнальный путь, тем самым повышая инвазивный потенциал клеток LNCaP (клеток человеческой рака предстательной железы). Следовательно, возможно, что EMT, связанный с повышенной экспрессией HIF 1α, контролируется сигналами этого Wnt/β-катенин-пути. Существуют и другие физиологические факторы, связанные с развитием рака через их взаимодействие с катенинами. Например, более высокие уровни коллагена XXIII были связаны с более высокими уровнями катенинов в клетках. Эти повышенные уровни коллагена способствовали адгезии и росту клеток, не зависящему от якоря, и предоставили доказательства роли коллагена XXIII в опосредовании метастазирования. В другом примере Wnt/β-катенин-сигналинг был идентифицирован как активирующий микроРНК 181s в гепатоцеллюлярной карциноме, играющие роль в ее опухолеобразовании.

Several types of catenins work with N cadherins to play an important role in learning and memory. Cell cell adhesion complexes are required for simple epithelia in higher organisms to maintain structure, function and polarity. These complexes, which help regulate cell growth in addition to creating and maintaining epithelial layers, are known as adherens junctions and they typically include at least cadherin, β catenin, and α catenin. Catenins play roles in cellular organization and polarity long before the development and incorporation of Wnt signaling pathways and cadherins. The primary mechanical role of catenins is to connect cadherins to actin filaments, such as the adhesion junctions of epithelial cells. Most studies investigating catenin actions have focused on α catenin and β catenin. β catenin is particularly interesting as it plays a dual role in the cell. First of all, by binding to cadherin receptor intracellular cytoplasmic tail domains, it can act as an integral component of a protein complex in adherens junctions that helps cells maintain epithelial layers. β catenin acts by anchoring the actin cytoskeleton to the junctions, and may possibly aid in contact inhibition signaling within the cell. For instance, when an epithelial layer is complete and the adherens junctions indicate that the cell is surrounded, β catenin may play a role in telling the cell to stop proliferating, as there is no room for more cells in the area. Secondly, β catenin participates in the Wnt signaling pathway as a downstream target. While the pathway is very detailed and not completely understood, in general, when Wnt is not present, GSK 3B (a member of the pathway) is able to phosphorylate β catenin as a result of a complex formation that includes β catenin, AXIN1, AXIN2, APC (a tumor suppressor gene product), CSNK1A1, and GSK3B. Following phosphorylation of the N terminal Ser and Thr residues of β catenin, BTRC promotes its ubiquitination, which causes it to be degraded by the TrCP/SKP complex. or they can lead to de regulated growth in disorders like cancer by responding to mutations in β catenin, APC or Axin, each of which can lead to this de regulated β catenin level stabilization in cells. In F9 cells lacking both β catenin and plakoglobin, very little E cadherin and α catenin accumulated at the cell surface. Mice lacking plakoglobin have cell adhesion defects in many tissues, although β catenin substitutes for plakoglobin at many cellular junctions. Keratinocytes engineered to not express alpha catenin have disrupted cell adhesion and activated NF κB. A tumor cell line with defective δ catenin, low levels of E cadherin and poor cell to cell adhesion could be restored to normal epithelial morphology and increased E cadherin levels by expression of normal levels of functional δ catenin. In particular, catenins have been identified to be major players in aberrant epithelial cell layer growth associated with various types of cancer. Mutations in genes encoding these proteins can lead to inactivation of cadherin cell adhesions and elimination of contact inhibition, allowing cells to proliferate and migrate, thus promoting tumorigenesis and cancer development. In normal cells, α catenin may act as a tumor suppressor and can help prevent the adhesion defects associated with cancer. On the other hand, a lack of α catenin can promote aberrant transcription, which can lead to cancer. As a result, it can be concluded, that cancers are most often associated with decreased levels of α catenin. β catenin also likely plays a significant role in various forms of cancer development. However, in contrast to α catenin, heightened β catenin levels may be associated with carcinogenesis. In particular, abnormal interactions between epithelial cells and the extracellular matrix are associated with the over expression of these β catenins and their relationship with cadherins in some cancers. Stimulation of the Wnt/β catenin pathway, and its role in promoting malignant tumor formations and metastases, has also been implicated in cancers. The role of catenin in epithelial mesenchymal transition (or EMT) has also received a lot of recent attention for its contributions to cancer development. It has been shown that HIF 1α can induce the EMT pathway, as well as the Wnt/β catenin signaling pathway, thus enhancing the invasive potential of LNCaP cells (human prostate cancer cells). As a result, it is possible that the EMT associated with upregulated HIF 1α is controlled by signals from this Wnt/β catenin pathway. There are other physiological factors that are associated with cancer development through their interactions with catenins. For instance, higher levels of collagen XXIII have been associated with higher levels of catenins in cells. These heightened levels of collagen helped facilitate adhesions and anchorage independent cell growth and provided evidence of collagen XXIII's role in mediating metastasis. In another example, Wnt/β catenin signaling has been identified as activating microRNA 181s in hepatocellular carcinoma that play a role in its tumorigenesis.