Кіріспе
Альцгеймер ауруының биомаркері ретінде белгілі тау ақуызының жиынтықтары.
Нейрофибрилляциялық түйінулер (НФТ) – бұл гиперфосфорилделген тау ақуызының жасуша ішінде жинақталатын түрі, және олар Альцгеймер ауруының негізгі биомаркері ретінде кеңінен танымал. Олар таопатиялар деп аталатын көптеген басқа ауруларда да табылады. Әртүрлі патологиялармен олардың нақты байланысы туралы көбінесе мәлімет жоқ.
Құрылу
Нейрофибрилляциялық түйіндер тау деп аталатын микротубуламен байланысты ақуыздың гиперфосфорилирленуі нәтижесінде қалыптасады, бұл оның ерімейтін түрінде жиналуына немесе топтасуына себеп болады. (Гиперфосфориленген тау ақуызының осы жиынтықтары PHF немесе "жұпталған спиральді жіпшелер" деп те аталады). Түйіндердің қалыптасу механизмі толыққанды түсініксіз, алайда түйіндердің нейродегенеративті аурулардың басты себебі екені әдетте мойындалады.
Цитоскелеттік өзгерістер
Антитау және антиубиквитин иммунобояуын қолдану арқылы NFT-нің үш түрлі даму сатысы анықталды. 0-ші сатысында антитаумен диффузды немесе ұсақ түйіршікті цитоплазмалық бояуды көрсететін морфологиялық жай-күйі нормальды пирамидалық жасушалар байқалады. Яғни, жасушалар аз мөлшерде таудың болуымен сау; 1-ші сатысында тау антиденелерімен кейбір жіңішке сопақша пішіндес инклюзиялар боялады (бұл ерте сатыдағы түйіндер); 2-ші сатысында антитау бояуымен классикалық NFT-нің көрінісі көрсетіледі; 3-ші сатысында "көлеңкелі" түйіндер (жасушалардың сыртындағы түйіндер, онда жасуша өлген) мысалы келтіріледі, олар антитаудың азаюымен, бірақ антиубиквитин иммунобояуының күшеюімен сипатталады.
Мутацияланған тау
Дәстүрлі түсінік бойынша, тау микротүтіктерге байланысып, олардың өздігінен құралуына, қалыптасуына және тұрақтандырылуына көмектеседі. Бірақ, тау гиперфосфорилирленген кезде, ол байланыса алмайды, нәтижесінде микротүтіктер тұрақсыз болып, ыдырай бастайды. Байланыспаған тау нейрофибрилляциялық түйіндер деп аталатын құрылымдарда жиналып қалады. Адамның P301 тау генінің мутациясы паркинсонизммен қатар фронтотемпоральды деменциямен де байланысты, бұл NFT-мен байланысты тағы бір таупатия. Тау патологиясының деңгейі уақытқа және гендік экспрессия деңгейіне байланысты екені анықталды. NFT көбінесе қайталанатын жеңіл ми жарақатының (ТМЖ) салдарынан пайда болады, бір реттік ауыр ми жарақатынан гөрі. Мысалы, бұрын dementia pugilistica деп аталған, созылмалы травматикалық энцефалопатия (СТЭ) нейродегенеративті ауруы, NFT және нейропиль талшықтарымен тығыз байланысты.
Алюминий
Алюминийге байланыстылық пен нейрофибрилляциялық түйіндердің қалыптасуы арасындағы байланыс туралы идея ғылыми қауымдастықта біраз уақыттан бері нақты дәлелденбестен не жоққа шығарылмастан айтылып келеді. Жақында Альцгеймер ауруы бар және жоқ адамдардың гиппокамптың CA1 жасушаларын зерттеу нәтижесінде, пирамидалық жасушалардың шағын бөлігінде олардың сомаларында бастапқы NFT-лерді қамтитын цитоплазмалық шоғырлар табылды. Бұл цитоплазмалық шоғырлар жетілген NFT-лерге ұқсас алюминий/гиперфосфорилденген тау кешенінің жиынтығы болып табылады (Walton). Алюминий мен NFT және Альцгеймер ауруы арасындағы байланыс сақталғанымен, алюминий NFT немесе Альцгеймер ауруының тікелей себебі емес екенін көрсететін дәлелдер бар. Дегенмен, алюминийді ұзақ мерзім бойы тұтыну талшықтардағы микротүтіктерді бұзып, Альцгеймер ауруын тудыруы мүмкін деп есептеледі.
Патология
А. ауруы сияқты ауруларда танымдық қабілеттердің нашарлау деңгейі нейрофибрилляциялық түйіндердің болуымен күрт байланысты екені көрсетілді.
Нейронның жоғалуы
Дәстүрлі түрде нейрон жоғалуында маңызды рөл атқарады деп саналатын НФТ-лер (нейрофибриллярлық түйіндер) Альцгеймер ауруы сияқты аурулардың бастапқы кезеңі болып табылады, және НФТ-лердің саны арта келе, нейрон жоғалуы да айтарлықтай күшейеді. Дегенмен, нейрофибриллярлық түйіндер пайда болуына дейін-ақ нейрондардың көп бөлігі жоғалып кетеді, ал НФТ-лер осы нейрон жоғалуының шамамен 8,1% ғана құрайды. НФТ-ні қамтитын нейрондардың ұзақ өмір сүруімен бірге, осы ауруларда нейрон жоғалуының көп бөлігіне нейрофибриллярлық түйіндердің пайда болуы емес, басқа факторлардың жауапты болуы мүмкін.
Жасқа байланысты алғашқы таупатия мен классикалық Альцгеймер ауруы
Қазіргі уақытта бастапқы жасқа байланысты таупатия (PART) – бұл терминге бұрын нейрофибрилляциялық түйіспелер басым деменциясы (NFTPD) немесе түйіспелі деменция деп аталған кейбір жағдайлар кіреді – дәстүрлі Альцгеймер ауруының түрі ме, әлде жекеленген жағдай ма, әлі белгісіз. Кейінірек басталып, жеңіл когнитивтік бұзылулармен сипатталатын PART патологиясының түйіспелер таралуы, когнитивтік бұзылулары жоқ немесе шектеулі нұсқаудағы жүз жасар адамдардағыға ұқсас. Түйіспелер көбінесе мидың аллокортикальды/лимбикалық аймақтарымен шектеледі, неокортекске сирек жетеді, бірақ аллокортикальды/гиппокампальды аймақта олардың концентрациясы жоғары. Пластинкалар көбінесе кездеспейді.
Леви денелері бар деменциямен бірге Альцгеймер ауруы (AD+DLB)
АД-ға NFT қатысу дәрежесі Брак сатыларымен анықталады. I және II Брак сатылары NFT-нің әсері негізінен мидың трансэнторинальды аймағымен шектелген кезде қолданылады. III және IV сатылар гиппокамп сияқты лимбикалық аймақтардың зардап шегуі кезінде, ал V және VI сатылары – кең ауқымды неокортикальды зардап шегу кезінде көрсетіледі. Бұл қарт тақташаларының зардап шегу дәрежесімен шатастырылмауы керек, себебі олардың прогрессиясы әртүрлі болады. Нейрофибрилляциялық түйіндер және модификацияланған Брак балдары АД+ДЛБ-де төмендеді, бірақ неокортикальды NFT балдары АД+ДЛБ мен классикалық Альцгеймер ауруы арасында айқын өзгешеліктерді көрсетеді. Таза АД-де NFT көбінесе жоғары жиілікте табылады: АД+ДЛБ-де NFT жиілігінің екімодальды таралуы анықталды – NFT жиі кездеседі немесе аздап кездеседі немесе мүлдем жоқ. Сонымен қатар, АД+ДЛБ тобындағы неокортикальды NFT жиілігі тау цитопатологиясының басқа түрлерінің ауырлығымен салыстырылады.
Альцгеймер ауруымен ауыратын адамдардың агрессиясы мен депрессиясына байланысты
Жақында жүргізілген зерттеу Альцгеймер ауруының сандық көрсеткіштері (нейрон қанағаттануы, нейриттік плак және нейрофибриллярлық түйіндердің мөлшері) мен Альцгеймер ауруымен ауыратын науқастарда жиі кездесетін агрессия арасындағы байланысты қарастырды. Зерттеу нәтижесінде, нейрофибриллярлық түйіндердің мөлшерінің артуы ғана Альцгеймер ауруы бар науқастардағы агрессияның күштілігімен және созылмалы агрессиямен байланысты екені анықталды.
Циклинге тәуелді киназа 5
Циклинге тәуелді киназа 5 (CDK5) – тау патологиясына қатысуы мүмкін екені бұрын болжалданған киназа. РНК-интерференциясы (РНКi) арқылы CDK5 генінің белсенділігін төмендету, нейрофибрилляциялық түйіндер сияқты тау патологиясына қарсы жаңа терапиялық стратегия ретінде ұсынылған. CDK5 белсенділігін төмендетудің нәтижесінде бастапқы нейрондық мәдениеттерде және егеуқұйрықтарда таудың фосфорилирленуі азайғаны көрсетілді. Бұдан әрі, бұл төмендету нейрофибрилляциялық түйіндер санының айтарлықтай азаюына әкелді. Дегенмен, Альцгеймер ауруы сияқты жағдайларда, жағдайлардың тек шамамен 1% тұқым қуалайды, сондықтан РНКi терапиясы осы ауруға шалдыққан көпшілік халықтың қажеттіліктерін толыққанды қанағаттандыра бермейді.