Введение
Агрегаты тау-белка, известные как биомаркер болезни Альцгеймера.
Нейрофибриллярные клубки (НФК) – это внутриклеточные агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка, наиболее известные как первичный биомаркер болезни Альцгеймера. Они также обнаруживаются при множестве других заболеваний, известных как тауопатии. Точная связь между ними и различными патологиями изучена недостаточно.
Формирование
Нейрофибриллярные клубки формируются в результате гиперфосфорилирования белка тау, ассоциированного с микротрубочками, что приводит к его агрегации, или сгруппированию, в нерастворимой форме. (Эти агрегаты гиперфосфорилированного белка тау также называют PHF, или "парными спиральными филаментами"). Точный механизм образования клубочков полностью не выяснен, однако общепризнано, что клубочки являются первичным фактором, вызывающим нейродегенеративные заболевания.
Цитоскелетные изменения
Были определены три различных стадии созревания NFT с использованием иммуногистохимического окрашивания антителами к тау и убиквитину. На стадии 0 наблюдаются морфологически нормальные пирамидальные клетки с диффузным или мелкозернистым цитоплазматическим окрашиванием при использовании антител к тау. Иными словами, клетки здоровы и содержат минимальное количество тау; на стадии 1 некоторые тонкие вытянутые включения окрашиваются антителами к тау (это ранние клубки); стадия 2 характеризуется классической картиной NFT при окрашивании антителами к тау; стадия 3 представлена призрачными клубками (клубками вне клеток, где погиб нейрон-хозяин), которые характеризуются сниженным окрашиванием антителами к тау, но выраженным иммуноокрашиванием антителами к убиквитину.
Мутировавший тау
Традиционное понимание заключается в том, что тау связывается с микротрубочками и способствует их самосборке, формированию и стабилизации. Однако, когда тау гиперфосфорилируется, он теряет способность связываться, и микротрубочки становятся нестабильными и начинают разрушаться. Несвязанный тау агрегирует, образуя структуры, называемые нейрофибриллярными клубками. Мутантный ген P301 тау человека ассоциирован с лобно-височной деменцией с паркинсонизмом, еще одним таупатическим заболеванием, связанным с нейрофибриллярными клубками. Было установлено, что степень тау-патологии зависит от времени и уровня экспрессии гена. Нейрофибриллярные клубки чаще встречаются при повторных легких черепно-мозговых травмах, чем при единичной тяжелой травме головного мозга. Например, хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), ранее известная как деменция боксеров, тесно связана с нейрофибриллярными клубками и нейропильными нитями.
Алюминий
Идея о связи между воздействием алюминия и образованием нейрофибриллярных клубков циркулирует в научном сообществе уже некоторое время, но не была окончательно доказана или опровергнута. Недавнее исследование клеток CA1 гиппокампа у людей с болезнью Альцгеймера и без нее показало, что небольшая часть пирамидальных клеток содержит цитоплазматические скопления внутри своих тел клеток, содержащие ранние нейрофибриллярные клубки. Эти цитоплазматические скопления представляют собой агрегаты комплекса алюминия и гиперфосфорилированного тау, аналогичные зрелым нейрофибриллярным клубкам. (Walton) Несмотря на сохраняющуюся связь между алюминием, нейрофибриллярными клубками и болезнью Альцгеймера, существуют данные, свидетельствующие о том, что алюминий не вызывает напрямую образование нейрофибриллярных клубков или развитие болезни Альцгеймера. Однако утверждается, что хроническое поступление алюминия может спровоцировать болезнь Альцгеймера, нарушая структуру микротрубочек в нейрофибриллярных нитях.
Патология
Было показано, что степень когнитивных нарушений при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, значительно коррелирует с наличием нейрофибриллярных клубков.
Потеря нейронов
Традиционно считалось, что они играют ключевую роль в гибели нейронов. NFT возникают на ранних стадиях таких патологий, как болезнь Альцгеймера, и по мере увеличения количества NFT наблюдается значительная потеря нейронов. Однако исследования показали, что существенная гибель нейронов происходит еще до образования нейрофибриллярных клубков, и что NFT обуславливают лишь небольшую часть (около 8,1%) этой потери нейронов. Учитывая долгую продолжительность жизни нейронов, содержащих NFT, вероятно, что основную гибель нейронов при этих заболеваниях вызывает какой-то другой фактор, а не образование нейрофибриллярных клубков.
Первичная возрастная тауопатия против классической болезни Альцгеймера
В настоящее время неясно, является ли первичная тауопатия, связанная с возрастом (PART) – термин, объединяющий некоторые случаи, ранее классифицировавшиеся как деменция с преобладанием нейрофибриллярных клубков (NFTPD) или деменция, обусловленная только клубками, – вариантом традиционной болезни Альцгеймера или самостоятельным заболеванием. Для нее характерно более позднее начало и менее выраженные когнитивные нарушения, а распределение патологии нейрофибриллярных клубков (НФК) больше соответствует таковому у долгожителей (столетних) без когнитивных нарушений или с их минимальными проявлениями. НФК обычно ограничены аллокортикальными и лимбическими областями мозга, с ограниченным распространением в неокортекс, но большей плотностью в аллокортикальной и гиппокампальной областях. Амилоидные бляшки обычно отсутствуют.
Болезнь Альцгеймера с сопутствующей деменцией с телами Леви (AD+DLB)
Степень вовлечения NFT при АД определяется стадированием по Брэку. Стадии I и II используются, когда вовлечение NFT ограничено преимущественно трансенторинальной областью мозга. Стадии III и IV указываются при вовлечении лимбических областей, таких как гиппокамп, а V и VI – при обширном вовлечении неокортекса. Это не следует путать со степенью вовлечения амилоидных бляшек, которая прогрессирует иначе. Количество нейрофибриллярных клубков и модифицированные баллы по Брэку были ниже при АД+ДЛБ, однако показатели NFT в неокортексе демонстрируют заметно различные паттерны между АД+ДЛБ и классической болезнью Альцгеймера. При чистой АД NFT обнаруживаются преимущественно с высокой частотой. При АД+ДЛБ распределение частоты NFT оказалось бимодальным: NFT были либо частыми, либо немногочисленными или отсутствовали. Кроме того, частота NFT в неокортексе у группы АД+ДЛБ имела тенденцию соответствовать степени тяжести других типов тау-цитопатологии.
Связь с агрессией и депрессией у людей, живущих с болезнью Альцгеймера
Недавнее исследование изучало связь между количественными проявлениями болезни Альцгеймера (потеря нейронов, количество нейрофибриллярных бляшек и нейрофибриллярных клубков) и агрессией, часто наблюдаемой у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было установлено, что только увеличение количества нейрофибриллярных клубков коррелирует с выраженностью агрессии и ее хроническим течением у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Циклинзависимая киназа 5
Циклинзависимая киназа 5 (CDK5) – это киназа, ранее предполагалось, что она вносит вклад в развитие тау-патологий. Подавление гена CDK5 посредством интерференции РНК (RNAi) было предложено в качестве новой терапевтической стратегии против тау-патологии, такой как нейрофибриллярные клубки. Показано, что снижение экспрессии CDK5 уменьшает фосфорилирование тау в первичных культурах нейронов и на мышиных моделях. Более того, такое подавление привело к значительному сокращению количества нейрофибриллярных клубков. Однако, при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, лишь около 1% случаев являются наследственными, и, следовательно, терапия на основе RNAi может оказаться недостаточной для удовлетворения потребностей большинства пациентов.