Интерферон-гамма: Иммундық жүйедегі рөлі мен маңызы

Кіріспе

InterPro Family

Interferon gamma (IFNG немесе IFN γ) - димеризацияланған ерітілетін цитокин, ол II типті интерферондар класының жалғыз мүшесі. Бұл интерферонның бар болуы, оның тарихының басында иммундық интерферон ретінде белгілі болған, Э. Ф. Уилок оны фитогемаглютининмен ынталандырылған адам лейкоциттерінің өнімдері ретінде сипаттады, ал басқалары антигенді ынталандырылған лимфоциттердің өнімдері ретінде сипаттады. Сондай-ақ, ол адам лимфоциттерінде де өндірілетіндігі анықталды, немесе туберкулинге сезімтал тышқанның перитонеалдық лимфоциттерін Мантукс тестімен (PPD) сынады; алынған супернатанттар везикулярлы стоматит вирусының өсуін тежейтіндігі анықталды. Осы есептерде туберкулезді анықтау үшін қолданылатын интерферон гамма шығарылымды анықтау әдісінің негізгі байқанысы да қамтылған, ол қазір кеңінен қолданылуда. Адамда IFNG ақуызын IFNG гені кодтайды. Жасушалық сигнализация арқылы интерферон гамма өзінің мақсатты жасушасының иммундық реакциясын реттеуде рөл атқарады. II типті ИФН ісіктің өсуін болдырмау қабілетімен байланысты онкологиялық иммунотерапиялық емдерді әзірлеуде рөл атқарды, адаптивті иммундық жауаптың бір бөлігі ретінде. IFNG сонымен қатар цитотоксикалық емес туа біткен лимфоидты жасушалар (ILC) арқылы да өндіріледі, бұл иммундық жасушалар тобы 2010 жылдардың басында алғаш рет ашылды. II типті IFN секрециялайтын негізгі жасушалар CD4+ T көмекші 1 (Th1) жасушалары, табиғи өлтіруші (NK) жасушалар және CD8+ цитотоксикалық T жасушалары болып табылады. Сондай-ақ, оны дендриттік жасушалар (ДК), макрофагтар (МФ) және В жасушалары сияқты антигенді ұсынатын жасушалар (АЖЖ) аздап бөліп шығарады. II типті IFN экспрессиясы IL 12, IL 15, IL 18 сияқты интерлейкин цитокиндерінің, сондай-ақ I типті интерферондардың (IFN α және IFN β) өндірісі арқылы жоғары реттеледі. Сонымен қатар, IL 4, IL 10, трансформирующий фактор бета (TGF β) және глюкокортикоидтар II типті IFN экспрессиясын төмендетеді. II типті IFN цитокин болып табылады, яғни иммундық жүйенің басқа жасушаларына сигнал беру арқылы және олардың иммундық реакциясына әсер ету арқылы жұмыс істейді. II типті IFN көптеген иммундық жасушаларға әсер етеді. Оның негізгі функцияларының кейбіреулері: В-жасушаларда IgG изотоптарының ауысуын индукциялау; АПК-дағы ірі гистоқоғамдылық кешенінің (МГК) II класты экспрессиясын жоғарылату; CD8+ цитотоксикалық T-жасушалардың дифференциациясын, активациясын және көбеюін индукциялау; макрофагтарды активтендіру. II типті IFN макрофагтарда IL 12 экспрессиясын ынталандырады. IL 12 өз кезегінде NK жасушалары мен Th1 жасушаларының IFNG секрециясын ынталандырады және ол бейтаныс T көмекші жасушаларына (Th0) Th1 жасушаларына дифференциациялануға белгі береді.

Interferon gamma (IFNG or IFN γ) is a dimerized soluble cytokine that is the only member of the type II class of interferons. The existence of this interferon, which early in its history was known as immune interferon, was described by E. F. Wheelock as a product of human leukocytes stimulated with phytohemagglutinin, and by others as a product of antigen stimulated lymphocytes. It was also shown to be produced in human lymphocytes. or tuberculin sensitized mouse peritoneal lymphocytes challenged with Mantoux test (PPD); the resulting supernatants were shown to inhibit growth of vesicular stomatitis virus. Those reports also contained the basic observation underlying the now widely employed interferon gamma release assay used to test for tuberculosis. In humans, the IFNG protein is encoded by the IFNG gene. Through cell signaling, interferon gamma plays a role in regulating the immune response of its target cell. Type II IFN has played a role in the development of cancer immunotherapy treatments due to its ability to prevent tumor growth. as part of the adaptive immune response. IFNG is also produced by non cytotoxic innate lymphoid cells (ILC), a family of immune cells first discovered in the early 2010s. The primary cells that secrete type II IFN are CD4+ T helper 1 (Th1) cells, natural killer (NK) cells, and CD8+ cytotoxic T cells. It can also be secreted by antigen presenting cells (APCs) such as dendritic cells (DCs), macrophages (MΦs), and B cells to a lesser degree. Type II IFN expression is upregulated by the production of interleukin cytokines, such as IL 12, IL 15, IL 18, as well as type I interferons (IFN α and IFN β). Meanwhile, IL 4, IL 10, transforming growth factor beta (TGF β]]) and glucocorticoids are known to downregulate type II IFN expression. Type II IFN is a cytokine, meaning it functions by signaling to other cells in the immune system and influencing their immune response. There are many immune cells type II IFN acts on. Some of its main functions are to induce IgG isotype switching in B cells; upregulate major histocompatibility complex (MHC) class II expression on APCs; induce CD8+ cytotoxic T cell differentiation, activation, and proliferation; and activate macrophages. In macrophages, type II IFN stimulates IL 12 expression. IL 12 in turn promotes the secretion of IFNG by NK cells and Th1 cells, and it signals naive T helper cells (Th0) to differentiate into Th1 cells.

Гранулома түзілуіндегі белсенділігі

Гранулома – организмнің жоюға немесе залалсыздандыруға мүмкіншілігі жоқ затқа жауап беру механизмі. Грануломалардың жұқпалы себептері (инфекциялар, әдетте грануломалардың ең көп кездесетін себебі) – туберкулез, мәйіс, гистоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз және токсоплазмоз. Жұқпалы емес грануломатозды аурулардың мысалдары: саркоидоз, Крон ауруы, бериллиоз, алып жасушалы артерит, полиангиитпен грануломатоз, эозинофильді грануломатоз полиангииті, өкпедегі ревматоидты түйіндер және тамақ пен басқа да бөлшектердің өкпеге енуі. Грануломалардың жұқпалы патофизиологиясы осы жерде негізінен талқыланады. IFNG мен грануломалардың арасындағы маңызды байланыс – IFNG макрофагтарды белсендіреді, осылайша олардың жасуша ішіндегі организмдерді өлтіру қабілетін арттырады. Микобактериялық инфекцияларда Th1 көмекші жасушаларынан IFNG-нің макрофагтарды белсендіруі, макрофагтарға микобактериялардың фаголизосоманың жетілуін тежеуін жеңуге (макрофагтардың ішінде тірі қалуға) мүмкіндік береді. IFNG-мен шақырылған грануломаның қалыптасуының алғашқы қадамдары – жасуша ішіндегі патогендердің қатысуымен IL 1 және IL 12 бөліп шығаратын макрофагтардың Th1 көмекші жасушаларын белсендіруі және осы патогендердің антигендерін көрсетуі. Содан кейін Th1 көмекші жасушалары макрофагтардың айналасына жиналады және макрофагтарды белсендіретін IFNG-ні бөліп шығарады. Макрофагтардың одан әрі белсендірілуі жасуша ішіндегі бактерияларды одан әрі өлтіру цикліне және Th1 көмекші жасушаларына антигендерді одан әрі ұсынуға, сондай-ақ IFNG-ні одан әрі бөліп шығаруға әкеледі. Ақырында, макрофагтар Th1 көмекші жасушаларын қоршап алып, инфекцияны оқшаулайтын фибробласт тәрізді жасушаларға айналады.

Жүктілік кезіндегі белсенділік

Ұрықтың табиғи өлтіруші жасушалары (NK) тышқандарда IFNG сияқты жоғары деңгейдегі хемоаттрактанттарды бөліп шығарады. IFNG аналық спиральді артериялардың қабырғаларын кеңейтіп, жұқартады, осылайша имплантация орнына қан ағынын жақсартады. Бұл қайта құру плацентаның дамуына көмектеседі, себебі ол қоректік заттарды іздеп жатырқабыққа еніп өседі. IFNG жоқ тышқандары жүктілікке байланысты жатырқабық артерияларының қалыпты өзгерісін бастай алмайды. Бұл модельдерде жасушалардың санының төмендеуі немесе жатырқабықтың некрозы байқалады. Адамдарда IFN гамманың жоғары деңгейі түсік тарту қаупімен байланысты. Корреляциялық зерттеулерде бұрын түсік тартқан әйелдерде түсік тартпаған әйелдерге қарағанда IFNG деңгейі жоғары екендігі анықталды. Сонымен қатар, IFNG деңгейінің төмен болуы жүктілікті сәтті аяқтаған әйелдерге тән. IFNG трофобластарға цитотоксикалық әсер ететін болса, ол түсікке алып келуі мүмкін. Дегенмен, IFNG мен түсік арасындағы себеп-салдарлық байланысты зерттеу этикалық шектеулерге байланысты жүргізілмеді.

Өндіріс

Қымбат биофармацевтикалық препарат ретінде рекомбинантты адам IFNG прокариоттық, протозоандық, саңырауқұлақтық (шырмалар), өсімдік, жәндік және сүтқоректі жасушалары сияқты әртүрлі экспрессия жүйелерінде өндірілген. Адам IFNG көбінесе Escherichia coli бактериясында өндіріледі және ACTIMMUNE® деген атпен сатылады, бірақ прокариоттық экспрессия жүйесінен алынған өнім инъекциядан кейін қандағы жартылай ыдырау мерзімі қысқа болады және гликозильдену реакциясына түспейді; бактериялық экспрессия жүйесінен тазарту процесі де өте қымбат. Pichia pastoris сияқты басқа экспрессия жүйелері де өнімділік тұрғысынан қанағаттанарлық нәтижелер көрсетпеді.

Терапиялық қолдану

Интерферон гамма 1b АҚШ-тың Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы хрониалық грануломатоздық ауруды (ХГА) және остеопетрозды емдеу үшін мақұлдаған. IFNG-нің ХГА-ға тигізетін пайдасы, пациенттердің тотығу метаболизмін түзету арқылы каталаза-оң бактерияларға қарсы нейтрофилдердің тиімділігін арттыру механизмі арқылы жүзеге асады. Бұл препарат идиопатиялық өкпе фиброзын (ИӨФ) емдеу үшін мақұлданбаған. 2002 жылы өндіруші InterMune компаниясы баспасөз хабарламасында ІІІ фаза деректері ИӨФ-та өмір сүру ұзақтығын арттырғанын және жеңіл-орташа ауырлықтағы ауруға шалдыққан пациенттерде өлім-жітімді 70%-ға төмендеткенін көрсетті. АҚШ Әділет министрлігі бұл хабарламада жалған және қате ақпарат бар деп айыптады. InterMune компаниясының бас директоры Скотт Харконен сот деректерін манипуляциялауда айыпталып, 2009 жылы телеграфтық алаяқтық жасағаны үшін кінәлі деп танылды және айыппұл төлеуге және қоғамдық жұмыстарға сотталды. Харконен өзінің үкімін АҚШ Апелляциялық сотына шағымдады, бірақ шағымы қабылданбады. Харконенге 2021 жылдың 20 қаңтарында толық кешірім берілді. Филадельфиядағы балалар ауруханасында жүргізілген Фридрейх атаксиясын (ФА) емдеуде IFNG-нің рөліне қатысты алдын ала зерттеулер, қысқа мерзімді (< 6 ай) емдеуде ешқандай пайдалы әсерлерді көрсетпеді. Алайда, Түркиядағы зерттеушілер 6 айлық емдеуден кейін пациенттердің қадам басуы мен дене күйінің айтарлықтай жақсарғанын анықтады. Ресми түрде мақұлданбағанымен, интерферон гамма орташа және ауыр дәрежедегі атопиялық дерматитпен күресуде де тиімді екені көрсетілген. Атап айтқанда, рекомбинантты IFNG терапиясы IFNG экспрессиясы төмендеген пациенттерде, мысалы, герпес симплекс вирусына бейімделгендерде және балалар пациенттерінде үміттендірерлік нәтижелер көрсетті.

Иммунотерапияда қолдану мүмкіндігі

IFNG қатерлі ісік жасушаларында антипролиферативті күйді арттырады, сонымен бірге MHC I және MHC II экспрессиясын жоғарылатады, бұл иммундық тануды және патогенді жасушаларды жоюды күшейтеді. IFNG ісіктердегі метастаздарды фибронектин экспрессиясын арттыру арқылы азайтады, бұл ісік құрылымына теріс әсер етеді. Ісік диагнозы қойылған кезде IFNG mRNA деңгейінің жоғарылауы иммунотерапияға жақсы жауап берумен байланысты.

Қатерлі ісікке қарсы иммунотерапия

Онкологиялық иммунотерапияның мақсаты – науқастың иммундық жасушаларының иммундық реакциясын қоздыру, яғни қатерлі ісік жасушаларына шабуыл жасап, оларды жою. II типті IFN жетіспеушілігі бірнеше түрдегі қатерлі ісікке, соның ішінде B жасушалы лимфома және өкпе қатерлі ісігіне байланысты. Бұдан әрі, ұсақ емес жасушалы өкпе карциномасы және өтпелі жасушалы карциномамен емделген пациенттерге дурвалумаб дәрісін қолданғанда, дәріге жауап беру деңгейі жоғары болды және дәрі осы екі түрдегі қатерлі ісіктің прогрессиясын ұзаққа соқты. Осылайша, II типті IFN экспрессиясын арттыру тиімді қатерлі ісік иммунотерапиясын жасауда маңызды рөл атқаратыны дәлелденді. IFNG әзірге ешқандай қатерлі ісік иммунотерапиясын емдеу үшін бекітілмеген. Дегенмен, IFNG-ні көкбауыр қатерлі ісігі және меланомасы бар пациенттерге енгізгенде, өмір сүру мерзімі жақсарғаны байқалды. Ең үміткер нәтижелер 2 және 3 сатыдағы аналық без карциномасы бар пациенттерде алынды. Керісінше, былай делінді: "CD8-оң лимфоциттер бөлетін интерферон γ жұмыртқа безі қатерлі ісігі жасушаларында PD-L1 деңгейін арттырып, ісіктің өсуін күшейтеді". IFNG-ні қатерлі ісік жасушаларында жүргізілген in vitro зерттеулер кең көлемде, нәтижелері IFNG-нің антипролиферативтік активтілігін көрсетеді, бұл өсуді тежеуге немесе жасушалардың өліміне алып келеді, әдетте апоптоз арқылы, бірақ кейде автофагия арқылы да болады.

Оғрыққа қарсы иммунитетке әсер етуі

II типті IFN Th1 клеткаларының, цитотоксикалық T клеткаларының және APC белсенділігін арттырады, бұл қатерлі ісік клеткаларына қарсы иммундық жауаптың күшеюіне алып келеді, нәтижесінде ісік клеткаларының апоптозы мен некроптозы (клетка өлімі) жүзеге асады. Бұдан әрі, II типті IFN патогендерге қарсы иммундық жауапты басатын, ісік жасушаларын жоюға қатысқан иммундық клеткалардың деактивациясын болдырмайтын, реттеуші T клеткаларының белсенділігін төмендетеді. II типті IFN ісік клеткаларына тікелей әсер ете отырып, олардың бөлінуін тоқтатады, соның салдарынан ісік клеткаларының клеткалық циклды жалғастыруына кедергі келтіретін ақуыздардың экспрессиясы жоғарылайды (яғни клеткалық цикл тоқтатылады). II типті IFN ісік орнына жақын қан тамырларын астарлаған эндотелий клеткаларына жанама әсер ету арқылы да ісік өсуін тежей алады, осылайша ісік клеткаларына қан ағынын тоқтатады және олардың тіршілік етуі мен көбеюі үшін қажетті ресурстарды қысқартады.

Аурулар

Интерферон гамма кейбір жасушалық патогендерге, соның ішінде Шагас ауруына қарсы иммундық жауапта маңызды рөл атқарады. Сондай-ақ, себорейлік дерматитте де оның қатысы бар екені анықталды. IFNG герпес симплекс вирусы I (HSV) инфекциясында күшті антивирустық әсер көрсетеді. IFNG HSV-ның инфекцияланған жасушаның ядросына тасымалдануы үшін қажетті микротубулаларды бұзып, HSV-ның көбейе алу қабілетін тежейді. Ацикловирге төзімді герпеске байланысты егешқұйрықтардағы зерттеулер IFNG емдеуі герпес вирустық жүктемесін айтарлықтай төмендетуі мүмкін екенін көрсетті. IFNG герпестің көбеюін тежейтін механизм Т-жасушаларына тәуелді емес, яғни IFNG Т-жасушаларының саны аз адамдар үшін тиімді ем болуы мүмкін. Хламидия инфекциясы жасуша иесіндегі IFNG әсеріне ұшырайды. Адам эпителий жасушаларында IFNG индоламин 2,3 диоксигеназаның экспрессиясын арттырады, ол өз кезегінде жасуша иесіндегі триптофанды азайтып, хламидияның көбеюіне кедергі келтіреді. Сонымен қатар, кеміргіштердің эпителий жасушаларында IFNG хламидияның көбеюін тежейтін GTPазаны арттырады. Адам және кеміргіштер жүйесінде хламидия жасуша иесінің теріс әсерін жеңу үшін механизмдер дамыған.

Реттеу

Интерферонның гамма экспрессиясы оның 5' UTR-дегі псевдотүйін құрылымымен реттеледі деген деректер бар. Сондай-ақ, интерферон гамма микроРНК-лар: miR 29 арқылы тікелей немесе жанама түрде реттеледі деген дәлелдер де бар. Бұдан әрі, интерферон гамма экспрессиясы Т-жасушаларында GAPDH арқылы реттеледі деген деректер келтірілген. Бұл өзара әрекеттесу 3' UTR-де жүзеге асады, онда GAPDH байланысы мРНК тізбегінің трансляциялануына кедергі келтіреді.