Ангиотензин түрлендіргіш фермент 2 (ACE2) және оның қызметі

Кіріспе

Аниотензинді түрлендіруші фермент 2 (АКЭ2) – ангиотензин I және II-ге әсер ететін экзопептидаза ферменті. Бұл фермент ішек, бүйрек, ұрық, өт қабы және жүректің жасушалық мембранасына (mACE2) бекітілген немесе ерітілген түрінде (sACE2) кездеседі. Мембранаға бекітілген және ерітілген ACE2 екеуі де денедегі қан қысымын реттейтін ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААС) маңызды бөлігі болып табылады. mACE2 ферменті ADAM17 ферментімен, субстратты ұсыну арқылы реттелетін процесспен кесіледі. ADAM17 кесілуі жасушадан тыс доменді босатып, ерігіш ACE2 (sACE2) құрайды. ACE2 ферментінің активтілігі RAAS жүйесінің классикалық бөліміне қарсы әрекет етеді, ангиотензин II (қан қысымын көтеретін вазоконстрикторлық пептид) гидролизі арқылы ангиотензинге (1–7) (вазодилататор) айналдырып, қан қысымын төмендетеді. Ангиотензин (1–7) өз кезегінде MasR рецепторларымен байланысып, жергілікті қантамыр кеңеюін тудырады, осылайша қан қысымын төмендетеді. Қан қысымын төмендету қабілеті осы процесті жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеу үшін перспективті дәрілік мақсатқа айналдырады. mACE2 сонымен қатар HCoV NL63, SARS CoV және SARS CoV 2 сияқты кейбір коронавирустардың жасушаларға енуіне мүмкіндік береді. Ферменттің адам нұсқасы hACE2 деп аталады.

Құрылымы

Мембраналық байланысқан ангиотензин түрлендіргіш фермент 2 (mACE2) – ішек энтероциттерінің, бүйрек түтікшелі жасушаларының және басқа жасушалардың бетінде орналасқан мырыш құрамындағы металлофермент. mACE2 ақуызының құрамында N-терминальды пептидаза M2 домені және C-терминальды коллектрин бүйрек аминқышқылы тасымалдаушы домені бар.

Адам ағзасындағы орны

mACE2 негізінен жұқа ішек пен он екі елі ішектің энтероциттерінің, бүйректің проксимальді түтікшелі жасушаларының, өт қабығының бездік жасушаларының, сондай-ақ ұрықтың Сертоли жасушалары мен Лейдиг жасушаларының жасушалық мембранасына бекітіледі. Жоғарыда аталған мәселелерден басқа, mACE2 экспрессиясы қан тамырларының эндотелиялық жасушаларында және перициттерінде, жүрек тініндегі кардиомиоциттерде, сондай-ақ қалқанша безіндегі, эпидидимистің, ұрықтық көпіршіктің, бүйрек безінің, бауыр мен плацентадағы жасушалардың шағын топтарында да байқалды. Тыныс алу жүйесі SARS-CoV-2 инфекциясының басты жолы болғанына қарамастан, оның протеин және мРНҚ деңгейінде өте шектеулі экспрессиясы көрінеді. Тыныс алу жүйесіндегі экспрессия көбінесе жоғарғы бронхтар мен мұрын эпителийімен, әсіресе кірпікшелі жасушалармен шектеледі.

Функция

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААС) қорғаныс фазасының бір бөлігі ретінде ерігіш АСЕ2 (sACE2) маңызды функциясы – ангиотензин түрлендіру ферментінің (АСЕ) қарсы салмағын қамтамасыз ету болып табылады. АСЕ гормоны ангиотензин I-ді тамырларды тарылтатын ангиотензин II-ге ыдыратады, бұл гормоналды реакциялардың тізбегін тудырады, ол организмдегі РААС-тың зиянды фазасының бөлігі болып табылады және ақырында организмдегі қан қысымының көтерілуіне әкеледі. АСЕ2 АСЕ-ге қарама-қарсы әсер етеді, ангиотензин II-ді ангиотензинге (1-7) ыдыратып, осылайша қан қысымын төмендетеді. sACE2, РААС-тың қорғаныс фазасының бір бөлігі ретінде, ангиотензин II (Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe) молекуласынан карбоксилдік терминалды аминоқышқылы фенилаланинды бөліп алады және оны қан тамырларын кеңейтетін ангиотензинге (1-7) (H Asp Arg Val Tyr Ile His Pro OH) гидролиздейді, ол Mas рецепторларымен байланысып, ақырында қан қысымын төмендетуге әкеледі. Егешқұстарда жүргізілген зерттеулер ACE2-нің (мембранаға байланысқан түрі немесе ерігіш түрі әлі нақты емес) қандағы глюкоза деңгейін реттеуге қатысатынын көрсетті, бірақ оның механизмі әлі расталмаған.

Коронавирусқа қарсы шығу нүктесі

Трансмембраналық ақуыз ретінде mACE2 кейбір коронавирустардың, соның ішінде HCoV NL63 және SARS CoV 2 (COVID-19-ға себепші вирус) жасушаларға кіретін негізгі нүктесі болып табылады. Нақтырақ айтқанда, SARS CoV және SARS CoV 2 S1 белдеуінің жасушалардың бетіндегі mACE2 ферменттік доменіне байланысуы эндоцитозға және вирустың да, ферменттің де жасушалар ішіндегі эндосомаларға транслокациясына алып келеді. Мәдени ортада эндоцитозды тоқтату вирусты жасуша бетінде ұстап тұрады. Вирустың бетінде орналасқан шпик ақуызының рецепторды байланыстыратын домені (RBD) адам жасушасының рецепторларына ерекше жабысады. Сондай-ақ, ауруға шалдыққан жүректе mACE2 рецепторларының экспрессиясы сау адамдарға қарағанда жоғары екені байқалды. Бұл кіру процесі S ақуызын TMPRSS2 хост серин протеазасымен алдын ала дайындауды қажет етеді, оның тежелуі қазіргі уақытта потенциалды терапиялық құрал ретінде зерттелуде. Бұл кейбір мамандарға жасушалардағы mACE2 деңгейін төмендету инфекциямен күресуге көмектеседі деген гипотеза жасауға мүмкіндік берді. Тышқандарда жүргізілген зерттеулерге сәйкес, коронавирустың шпик ақуызының mACE2-мен өзара әрекеттесуі жасушалардағы mACE2 деңгейінің төмендеуіне, оның ішкіленуі және ыдырауы арқылы әкелуі мүмкін, демек өкпе зақымдануына себеп болуы мүмкін. Екінші жағынан, sACE2 вирустың тудырған өкпе зақымдалуына қарсы қорғаныш әсерін көрсетіп, вазодилататор ангиотензин 1–7 өндірісін арттырады. Жоғары қан қысымын емдеу үшін қолданылатын АПФ ингибиторлары және ангиотензин II рецептор блокаторлары (АРБ) кеміргіштерде mACE2 экспрессиясын арттырады, бұл коронавирустық инфекцияның ауырлығына әсер етуі мүмкін. Алайда, 2012 жылдың 11 шілдесінде жарияланған жүйелі шолу және мета-талдауда «АПФ ингибиторларын қолдану бақылау тобымен салыстырғанда пневмония қаупін 34%-ға төмендеткені анықталды». Сонымен қатар, «пневмонияға шалдыққан және пневмонияға шалдығу қаупі жоғары пациенттерде, әсіресе инсульт және жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда АПФ ингибиторларымен емделгенде пневмония қаупі де азайды. АПФ ингибиторларын қолдану пневмониямен байланысты өлім-жітімнің төмендеуімен де байланысты болды, бірақ нәтижелер пневмонияның жалпы қаупіне қарағанда нашар болды». 2020 жылдың сәуір айында Қытайдың Хубэй провинциясындағы ауруханада жатқан пациенттерді зерттеуде, АЖҚ немесе АРБ қабылдаған гипертониямен ауыратын пациенттердің өлім-жітімі 3,7% құрады. Бұл көрсеткіш мұндай препараттарды қабылдамаған гипертониямен ауыратын ауруханаға жатқан пациенттердің 9,8% өлім-жітімімен салыстырылды, бұл АПФ ингибиторлары мен АРБ зиянсыз және коронавирусқа қарсы көмектесе алады дегенді көрсетеді. Нақты дәлелдердің болмауына қарамастан, кейбір мамандар COVID-19-мен ауыратын гипертониямен ауыратын пациенттерде АПФ ингибиторларын немесе АРБ-ны тоқтатуға қарсы немесе қолдады. Алайда, көптеген кәсіби ұйымдар мен реттеуші органдар стандартты АПФ ингибиторлары және АРБ терапиясын жалғастыруды ұсынады. Ауруханаға жатқан пациенттерде COVID-19-дың нәтижесін болжауда плазмадағы ACE2 деңгейі маңызды, плазмадағы жоғары деңгейлер аурудың нашарлауымен байланысты. Жоғары қан қысымы немесе жүрек ауруы бар пациенттерде ACE2 плазма деңгейінің жоғарылауы байқалады. SARS CoV 2 кіру рецепторы ретінде оның атқаратын рөлі ескеріле отырып, ACE2 популяциясының өзгеруі адамның COVID-19-ға генетикалық сезімталдығына әсер етуі мүмкін деген гипотеза бірнеше рет айтылды. Бірнеше зерттеулер ACE2 қате нұсқаларының оның шпик ақуызына байланыстыру қабілетін өзгерте алатынын және осыған байланысты SARS CoV 2 псевдовирусына кіруге бейімделуін өзгерте алатынын көрсетті, сондай-ақ ACE2 сирек кездесетін нұсқаларын таситын адамдардың SARS CoV 2 инфекциясына толық қарсылық таныта алатынына мықты дәлелдер бар. Мысалы, X хромосомасында орналасқан генетикалық варианттар (rs190509934:C) ACE2 ферментінің экспрессия деңгейінің төмендеуімен байланысты. Бұл SARS CoV 2 вирусының жасушаларға кіруі мен инфекциялауының көбеюіне әкелуі мүмкін. Бұдан әрі, бұл варианттар ақуыздың экспрессиясын 37%-ға төмендетіп, ауыр салдарлардан (тыныс жеткіліксіздігі және өлім) айтарлықтай қорғаныш көрсетеді.

As a transmembrane protein, mACE2 serves as the main entry point into cells for some coronaviruses, including HCoV NL63, and SARS CoV 2 (the virus that causes COVID 19). More specifically, the binding of the spike S1 protein of SARS CoV and SARS CoV 2 to the enzymatic domain of mACE2 on the surface of cells results in endocytosis and translocation of both the virus and the enzyme into endosomes located within cells. In culture blocking endocytosis traps the virus on the surface. The receptor binding domain (RBD) of spike protein, located on the virus’s surface, specifically attaches to human cell receptors. It was also observed that an already diseased heart has increased expression of mACE2 receptors contrasted to healthy individuals. This entry process also requires priming of the S protein by the host serine protease TMPRSS2, the inhibition of which is under current investigation as a potential therapeutic. This has led some to hypothesize that decreasing the levels of mACE2, in cells, might help in fighting the infection. Furthermore, according to studies conducted on mice, the interaction of the spike protein of the coronavirus with mACE2 induces a drop in the levels of mACE2 in cells through internalization and degradation of the protein and hence may contribute to lung damage. On the other hand, sACE2 has been shown to have a protective effect against virus induced lung injury by increasing the production of the vasodilator angiotensin 1–7. Both ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers (ARBs) that are used to treat high blood pressure have been shown in rodent studies to upregulate mACE2 expression, possibly affecting the severity of coronavirus infections. However, a systematic review and meta analysis published on July 11, 2012, found that "use of ACE inhibitors was associated with a significant 34% reduction in risk of pneumonia compared with controls." Moreover, "the risk of pneumonia was also reduced in patients treated with ACE inhibitors who were at higher risk of pneumonia, in particular those with stroke and heart failure. Use of ACE inhibitors was also associated with a reduction in pneumonia related mortality, although the results were less robust than for overall risk of pneumonia." An April 2020 study of patients hospitalized in Hubei Province in China found a death rate of 3.7% for patients with hypertension who were taking ACE inhibitors or ARBs. The death rate was compared with 9.8% of hospitalized patients with hypertension not taking such drugs, suggesting that ACE inhibitors and ARBs are not harmful and may help against the coronavirus. Despite lack of conclusive evidence, some have advocated for or against the cessation of ACE inhibitor or ARB treatment in COVID 19 patients with hypertension. However, multiple professional societies and regulatory bodies have recommended continuing standard ACE inhibitor and ARB therapy. Plasma ACE2 levels predict outcome of COVID 19 in hospitalized patients, with higher plasma levels being correlated with worse disease outcomes. Patients with high blood pressure or heart disease show elevated ACE2 plasma levels. Given its role as the SARS CoV 2 entry receptor, it has been repeatedly hypothesised that population variation in ACE2 may contribute to an individual's genetic susceptibility to COVID 19. Several studies have reported that ACE2 missense variants can alter its binding affinity for the spike protein, and consequently its susceptibility to SARS CoV 2 pseudovirus entry, and there is strong evidence of individuals who carry rare variants in ACE2 that could confer total resistance to SARS CoV 2 infection. For example, genetic variants placed in the X chromosome (rs190509934:C) have been related to lower expression levels of ACE2 enzyme. This would lead to an increased number of entries and infections performed by the SARS CoV 2 virus. Moreover, those variants have shown a 37% reduction in expression of the protein and a remarkable protection from severe outcomes (respiratory failure and death).

Адамның рекомбинантты АСЕ2

Адамның рекомбинантты АСЕ2 (rhACE2) өкпедегі жедел зақымдануды емдеуге арналған жаңа терапия болып саналады және липополисахаридтерден туындаған жедел тыныс жеткіліксіздігі синдромы бар шошқаларда өкпе қан ағымын және оттегімен қанығуды жақсартады. Адам ағзасында rhACE2-нің жартылай ыдырау мерзімі шамамен 10 сағатты құрайды, ал әсер етудің басталуы 30 минут, ал әсер ету ұзақтығы 24 сағатқа созылады. SARS CoV 2 Spike-қа одан да жоғары байланыс күшіне ие ACE2 мутанттары жасалған, олар вирусты in vitro жағдайында тиімді бейтараптандыра алады. Спайкпен (sACE2) нанометрлік деңгейде байланыс көрсететін ACE2 үштік мутанты (v2.4).

Инфузиялық rhACE2 жедел тыныс жеткіліксіздігі синдромын (АРСС) емдеу үшін клиникалық сынақтарда бағаланды. rhACE2 қазіргі таңда ауыр COVID-19-ға қарсы ІІ кезеңдегі сынақтардан өтуде.