Жасуша адгезия молекулалары: L, E, P селектиндер туралы мағлұмат. Қан ағымындағы жасушалардың байланысуына көмектеседі, құрылысы мен қасиеттері сипатталған.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ұяшықтардың жабысу молекулаларының отбасысы
Family of cell adhesion molecules
Селектиндер (дифференциация кластері 62 немесе CD62) – ұяшықтардың жабысу молекулаларының (немесе CAM) отбасысы. Барлық селектиндер – бір тізбекті трансмембраналық гликопротеиндер, олар амино қысқа ұшының ұқсастығы және кальцийге тәуелді байланысуы арқасында С типіндегі лектиндерге ұқсас қасиеттерге ие. Селектиндер қант топтарына байланысады, сондықтан олар қант полимерлерін байланыстыратын жабысу клеткалық ақуыздардың, яғни лектиндердің бір түрі болып саналады.
The selectins (cluster of differentiation 62 or CD62) are a family of cell adhesion molecules (or CAMs). All selectins are single chain transmembrane glycoproteins that share similar properties to C type lectins due to a related amino terminus and calcium dependent binding. Selectins bind to sugar moieties and so are considered to be a type of lectin, cell adhesion proteins that bind sugar polymers.
Құрылымы
Селектин тұқымдасының барлық үш белгілі мүшесі (L, E және P селектині) ұқсас кассеталық құрылымға ие: N-терминалы, кальцийге тәуелді лектин домені, эпидермалық өсу факторына (EGF) ұқсас домен, консенсус қайталау бірліктерінің өзгеше саны (L, E және P селектині үшін сәйкесінше 2, 6 және 9), трансмембраналық домен (TM) және жасушаішілік цитоплазмалық құйрық (цито). Трансмембраналық және цитоплазмалық бөліктері селектиндер арасында сақталмайды, олардың әртүрлі жасушалық бөлімдерге бағытталуына жауапты. Олардың ортақ элементтері болғанымен, тіндерде таралуы және байланысу кинетикасы айтарлықтай ерекшеленеді, бұл олардың әртүрлі патофизиологиялық процестердегі әртүрлі рөлдерін көрсетеді.
All three known members of the selectin family (L , E , and P selectin) share a similar cassette structure: an N terminal, calcium dependent lectin domain, an epidermal growth factor (EGF) like domain, a variable number of consensus repeat units (2, 6, and 9 for L , E , and P selectin, respectively), a transmembrane domain (TM) and an intracellular cytoplasmic tail (cyto). The transmembrane and cytoplasmic parts are not conserved across the selectins being responsible for their targeting to different compartments. Though they share common elements, their tissue distribution and binding kinetics are quite different, reflecting their divergent roles in various pathophysiological processes.
Бiрiктiру механизмдерi
Селектиндерде икемді домендер болады, бұл оларға «ашық» және «жабық» конформациялар арасында наносекундтық диапазон ішінде жылдам конформациялық өзгерістерге түсуге мүмкіндік береді. Селектин молекуласына түсетін серпімдік күш оның «ашық» конформациясын қабылдауына себеп болады. Лейкоциттердің қозғалысы кезінде селектиннің «ашық» конформациясы PSGL-1 тізбегі бойымен орналасқан ішкі сиалил-Льюис молекулаларымен байланысуға мүмкіндік береді, бұл жалпы байланысқандық қабілетті арттырады. Егер селектин-сиалил-Льюис байланысы үзілсе, ол жылжып, тізбектегі басқа сиалил-Льюис молекулаларымен жаңа байланыстар құруы мүмкін. Ал «жабық» конформациясында селектин тек бір сиалил-Льюис молекуласына ғана байланыса алады, сондықтан байланысқандық қабілеті айтарлықтай төмендейді. Осының нәтижесінде селектиндер ұстап-сырғанау байланысы сипаттамасын көрсетеді – төмен серпімдік күштер кезінде байланысқандық қабілеті байланысқа қолданылатын тартылу күшінің артуымен күшейеді, себебі көбірек селектиндер «ашық» конформацияны қалайды. Жоғары күштер кезінде байланысқандық қабілеті әлі де төмендейді, өйткені селектин-лиганд байланысы әлі де қалыпты сырғанау байланысы болып табылады. Осы серпімдік күш шегі лейкоциттердің экстравазациясын бастау үшін қан тамырларының дұрыс диаметрін таңдауға көмектеседі және тамырлық тұру кезінде лейкоциттердің қате агрегациясын болдырмауға да көмектеседі деп есептеледі.
Selectins have hinge domains, allowing them to undergo rapid conformational changes in the nanosecond range between ‘open’ and ‘closed’ conformations. Shear stress on the selectin molecule causes it to favor the ‘open’ conformation. In leukocyte rolling, the ‘open’ conformation of the selectin allows it to bind to inward sialyl Lewis molecules farther up along the PSGL 1 chain, increasing overall binding affinity—if the selectin sialyl Lewis bond breaks, it can slide and form new bonds with the other sialyl Lewis molecules down the chain. In the ‘closed’ conformation, however, the selectin is only able to bind to one sialyl Lewis molecule, and thus has greatly reduced binding affinity. The result of such is that selectins exhibit catch and slip bond behavior—under low shear stresses, their bonding affinities are actually increased by an increase in tensile force applied to the bond because of more selectins preferring the ‘open’ conformation. At high stresses, the binding affinities are still reduced because the selectin ligand bond is still a normal slip bond. It is thought that this shear stress threshold helps select for the right diameter of blood vessels to initiate leukocyte extravasation, and may also help prevent inappropriate leukocyte aggregation during vascular stasis.
Қатерлі ісікке әсері
Селектиннің қабыну мен қатерлі ісіктің дамуында рөл атқаруы мүмкін екендігі анық байқалады, олар «лейкоциттерді ұқсату» қабілетін көрсетеді. Көптеген зерттеулер метастаздық ісікте көмірсулардың лигандтарының экспрессиясының жоғарылауын, ісік метастазы орналасқан жердегі эндотелиялық тамырлардың бетінде E селектин экспрессиясының күшеюін, сондай-ақ метастаздық ісік жасушаларының эндотелиялық жасушаларға жабысу және қозғалу қабілетін көрсетті, бұл селектиндердің метастаз процесіндегі рөлін көрсетеді. E селектиннен басқа, P селектиннің (қан тақташаларында) және L селектиннің (лейкоциттерде) қатерлі ісіктің таралуындағы рөлі, метастаздың бастапқы кезеңінде қан ағынындағы қатерлі ісік жасушаларымен өзара әрекеттесу арқылы болжамдалған.
It is becoming evident that selectin may play a role in inflammation and progression of cancer. showing ‘leukocyte mimicry’. A number of studies have shown increased expression of carbohydrate ligands on metastatic tumor, enhanced E selectin expression on the surface of endothelial vessels at the site at tumor metastasis, and the capacity of metastatic tumor cells to roll and adhere to endothelial cells, indicating the role of selectins in metastasis. In addition to E selectin, the role of P selectin (expressed on platelets) and L selectin (on leukocytes) in cancer dissemination has been suggested in the way that they interact with circulating cancer cells at an early stage of metastasis.
Органдардың іріктелуі
Селектиндер мен селектин лигандалары метастаздың органдық таңдаулылығын анықтайды. Тұқым мен топырақ теориясын немесе метастаздың қоныстануын түсіндіретін бірнеше факторлар бар. Атап айтқанда, генетикалық реттеу және белгілі бір хемокиндердің, цитокиндердің және протеаздардың белсенділігі метастазды таңдалған органға бағыттай алады. Шындығында, қабылдаушы организмдегі циркуляциялық ісік жасушаларының экстравазациясы эндотелиялық жасушалар мен олардың лигандалары немесе қатерлі жасушалардағы қарсы рецепторлары арасындағы тізбектелген жабысу өзара әрекеттесуді қажет етеді. Белгілі бір органдарға метастаздауға бейімді метастаздық жасушалар осы мақсатты орындардан оқшауланған веналық эндотелиялық жасушаларға жоғары деңгейде жабысады. Сонымен қатар, олар мақсатты тінді жоғары деңгейде басып өтеді және мақсатты орыннан шығарылатын паракрин өсу факторларына жақсы жауап береді. Әдетте, қатерлі жасуша мен эндотелиялық жасуша арасындағы өзара әрекеттесулер алдымен селектин арқылы бастапқы жабысу мен циркуляциялық қатерлі жасушалардың эндотелийде айналуын қамтиды. Айналып өтетін қатерлі жасушалар эндотелиялық жасушалардың бетіндегі жергілікті босатылған хемокиндермен белсендіріледі. Бұл қатерлі жасушалардан интеграцияның белсенділігін тудырады, олардың ICAM сияқты Ig CAM отбасының мүшелеріне берік жабысуына мүмкіндік береді, соның нәтижесінде трансэндотелиялық миграция және экстравазация процестері басталады. [72]
The selectins and selectin ligands determine the organ selectivity of metastasis. Several factors may explain the seed and soil theory or homing of metastasis. In particular, genetic regulation and activation of specific chemokines, cytokines and proteases may direct metastasis to a preferred organ. In fact, the extravasation of circulating tumor cells in the host organ requires successive adhesive interactions between endothelial cells and their ligands or counter receptors present on the cancer cells. Metastatic cells that show a high propensity to metastasize to certain organs adhere at higher rates to venular endothelial cells isolated from these target sites. Moreover, they invade the target tissue at higher rates and respond better to paracrine growth factors released from the target site. Typically, the cancer cell/endothelial cell interactions imply first a selectin mediated initial attachment and rolling of the circulating cancer cells on the endothelium. The rolling cancer cells then become activated by locally released chemokines present at the surface of endothelial cells. This triggers the activation of integrins from the cancer cells allowing their firmer adhesion to members of the Ig CAM family such as ICAM, initiating the transendothelial migration and extravasation processes. [72]
Эндотелиялық рецепторлардың тиісті жиынтығы кейде конститутивті түрде экспрессияланбайды және қатерлі жасушалар олардың экспрессиясын іске қосуы керек. Осыған байланысты, қатерлі жасушалардың өсірілім ортасы эндотелиялық жасушаларда E селектин экспрессиясын тудыра алады, бұл қатерлі жасушалар TNF α, IL 1β немесе INF γ сияқты цитокиндерді босататынын көрсетеді, бұл эндотелиялық жасушаларды E селектин, P селектин, ICAM 2 немесе VCAM экспрессиясын белсендіру үшін тікелей әсер етеді. Екінші жағынан, бірнеше зерттеулер қатерлі жасушалар эндотелиялық жабысу молекулаларының экспрессиясын көбірек жанама жолдармен іске қоса алатынын көрсетеді. Бірнеше қатерлі жасушалардың эндотелийге жабысуы эндотелиялық селектиндердің және қатерлі жасушалардағы сиалил Льюис карбогидраттарының болуын қажет етеді, сондықтан қан тамырларының қабырғасындағы селектиндердің экспрессия деңгейі және қатерлі жасушалардағы тиісті лигандтың болуы олардың нақты бір органға жабысуы мен экстравазациясына шешуші рөл атқарады. Эндотелийдегі селектин экспрессиясының ерекше профилі және потенциалды мақсатты органдардың эндотелиялық жасушаларымен экспрессияланатын селектиндердің және олардың лигандтарының қатерлі жасушалардағы ерекше өзара әрекеттесуі метастаздардың органдық таңдаулы таралуын анықтайтын маңызды факторлар болып табылады.
The appropriate set of endothelial receptors is sometimes not expressed constitutively and the cancer cells have to trigger their expression. In this context, the culture supernatants of cancer cells can trigger the expression of E selectin by endothelial cells suggesting that cancer cells may release by themselves cytokines such as TNF α, IL 1β or INF γ that will directly activate endothelial cells to express E selectin, P selectin, ICAM 2 or VCAM. On the other hand, several studies further show that cancer cells may initiate the expression of endothelial adhesion molecules in a more indirect ways. Since the adhesion of several cancer cells to endothelium requires the presence of endothelial selectins as well as sialyl Lewis carbohydrates on cancer cells, the degree of expression of selectins on the vascular wall and the presence of the appropriate ligand on cancer cells are determinant for their adhesion and extravasation into a specific organ. The differential selectin expression profile on endothelium and the specific interactions of selectins expressed by endothelial cells of potential target organs and their ligands expressed on cancer cells are major determinants that underlie the organ specific distribution of metastases.
Зерттеу
Селектиндер остеопорозды емдеу жобаларына қатысады, бұл ауру сүйек құратын остеобласттар деп аталатын жасушалар жеткіліксіз болғанда пайда болады. Остеобластар дің жасушаларынан дамиды, сондықтан ғалымдар остеопорозды емдеу үшін пациенттің сүйек кемігіне дің жасушаларын қосуға үміттенеді. Зерттеушілер селектиндерді пайдаланып, қан тамырлары жүйесіне енгізілген дің жасушаларын сүйек кемігіне бағыттаудың жолын тапты. Е селектиндер сүйек кемігінде тұрақты түрде экспрессияланады, және зерттеушілер дің жасушаларын белгілі бір гликопротеинмен белгілеудің осы жасушалардың сүйек кемігіне қозғалуына себеп болатынын көрсетті. Осылайша, селектиндер болашақта остеопорозды жаңарту терапиясында маңызды рөл атқаруы мүмкін.
Selectins are involved in projects to treat osteoporosis, a disease that occurs when bone creating cells called osteoblasts become too scarce. Osteoblasts develop from stem cells, and scientists hope to eventually be able to treat osteoporosis by adding stem cells to a patient’s bone marrow. Researchers have developed a way to use selectins to direct stem cells introduced into the vascular system to the bone marrow. E selectins are constitutively expressed in the bone marrow, and researchers have shown that tagging stem cells with a certain glycoprotein causes these cells to migrate to the bone marrow. Thus, selectins may someday be essential to a regenerative therapy for osteoporosis.