Введение
Семейство клеточных адгезионных молекул
Селектины (кластер дифференцировки 62 или CD62) – это семейство клеточных адгезионных молекул (или CAM). Все селектины являются одноцепочечными трансмембранными гликопротеинами, обладающими свойствами, схожими с лектинами типа C, благодаря общему аминоконцу и кальций-зависимому связыванию. Селектины связываются с углеводными фрагментами и поэтому классифицируются как лектины – клеточные адгезионные белки, связывающие полисахариды.
Структура
Все три известных члена семейства селектинов (L, E и P-селектин) имеют сходную кассетную структуру: N-концевой домен лектина, зависящий от кальция, домен, подобный эпидермальному фактору роста (EGF), переменное количество консенсусных повторов (2, 6 и 9 для L-, E- и P-селектинов соответственно), трансмембранный домен (TM) и внутриклеточный цитоплазматический хвост (цито). Трансмембранные и цитоплазматические участки не сохраняются у всех селектинов, определяя их направленность в различные компартменты. Несмотря на общие элементы, их распределение в тканях и кинетика связывания значительно различаются, что отражает их различные роли в разнообразных патофизиологических процессах.
Механизмы сцепления
Селектины содержат шарнирные домены, позволяющие им претерпевать быстрые конформационные изменения в диапазоне наносекунд между «открытой» и «закрытой» конформациями. Напряжение сдвига, воздействующее на молекулу селектина, способствует переходу в «открытую» конформацию. При скатывании лейкоцитов «открытая» конформация селектина позволяет ему связываться с молекулами сиалил Льюиса, расположенными дальше по цепи PSGL-1, увеличивая общую аффинность связывания. Если связь селектина с сиалил Льюисом разрывается, он может скользить и образовывать новые связи с другими молекулами сиалил Льюиса, расположенными ниже по цепи. Однако в «закрытой» конформации селектин способен связываться только с одной молекулой сиалил Льюиса, что значительно снижает аффинность связывания. В результате селектины демонстрируют поведение, характерное для «сцепления-скольжения» – при низких напряжениях сдвига их аффинность связывания фактически увеличивается при увеличении силы натяжения, приложенной к связи, поскольку большее количество селектинов предпочитает «открытую» конформацию. При высоких напряжениях аффинность связывания все же снижается, поскольку связь селектин-лиганд остается обычной скользящей связью. Предполагается, что этот порог напряжения сдвига способствует отбору кровеносных сосудов оптимального диаметра для инициирования экстравазации лейкоцитов, а также может предотвращать нежелательную агрегацию лейкоцитов при сосудистом застое.
Роль в раковых заболеваниях
Становится очевидным, что селектин может играть роль в воспалении и прогрессировании рака, демонстрируя «мимикрию лейкоцитов». Ряд исследований показал повышенную экспрессию углеводных лигандов на метастатических опухолях, усиленную экспрессию E-селектина на поверхности эндотелиальных сосудов в месте метастазирования опухоли, а также способность метастатических опухолевых клеток перемещаться, прикрепляться и скатываться по эндотелиальным клеткам, что указывает на роль селектинов в метастазировании. Помимо E-селектина, предполагается роль P-селектина (экспрессируемого на тромбоцитах) и L-селектина (на лейкоцитах) в распространении рака, в частности, в их взаимодействии с циркулирующими раковыми клетками на ранней стадии метастазирования.
Выборчивость органов
Селектины и лиганды селектинов определяют органную специфичность метастазирования. Ряд факторов может объяснить теорию «семени и почвы» или гомоинги метастазов. В частности, генетическая регуляция и активация специфических хемокинов, цитокинов и протеаз могут направлять метастазы в предпочтительный орган. Фактически, экстравазация циркулирующих опухолевых клеток в органе-мишени требует последовательных адгезивных взаимодействий между эндотелиальными клетками и их лигандами или контррецепторами, присутствующими на раковых клетках. Метастатические клетки, проявляющие высокую склонность к метастазированию в определенные органы, прикрепляются к венулярным эндотелиальным клеткам, выделенным из этих целевых участков, с более высокой частотой. Более того, они проникают в целевую ткань с большей скоростью и лучше реагируют на паракринные факторы роста, высвобождаемые из целевого участка. Как правило, взаимодействие раковых и эндотелиальных клеток начинается с первичного прикрепления и скатывания циркулирующих раковых клеток по эндотелию, опосредованного селектинами. Скатывающиеся раковые клетки затем активируются локально высвобождаемыми хемокинами, присутствующими на поверхности эндотелиальных клеток. Это запускает активацию интегранов на раковых клетках, обеспечивая их более прочное прикрепление к членам семейства Ig CAM, таким как ICAM, и инициируя процессы трансэндотелиальной миграции и экстравазации. [72]
Соответствующий набор эндотелиальных рецепторов не всегда экспрессируется конститутивно, и раковым клеткам необходимо запускать их экспрессию. В связи с этим, культуральные супернатанты раковых клеток могут индуцировать экспрессию E-селектина эндотелиальными клетками, что позволяет предположить, что раковые клетки сами могут высвобождать цитокины, такие как TNF α, IL-1β или INF γ, которые напрямую активируют эндотелиальные клетки для экспрессии E-селектина, P-селектина, ICAM-2 или VCAM. С другой стороны, ряд исследований показывают, что раковые клетки могут инициировать экспрессию эндотелиальных молекул адгезии более косвенными путями. Поскольку адгезия некоторых раковых клеток к эндотелию требует наличия эндотелиальных селектинов, а также сиалил-Льюиса Х углеводов на раковых клетках, степень экспрессии селектинов на сосудистой стенке и наличие соответствующего лиганда на раковых клетках являются определяющими факторами для их адгезии и экстравазации в конкретный орган. Дифференциальный профиль экспрессии селектинов в эндотелии и специфические взаимодействия селектинов, экспрессируемых эндотелиальными клетками потенциальных органов-мишеней, и их лигандов, экспрессируемых раковыми клетками, являются основными детерминантами, лежащими в основе органоспецифического распределения метастазов.
Исследования
Селектины участвуют в проектах по лечению остеопороза – заболевания, возникающего при уменьшении количества клеток, формирующих костную ткань, называемых остеобластами. Остеобласты развиваются из стволовых клеток, и ученые надеются в будущем лечить остеопороз путем добавления стволовых клеток в костный мозг пациента. Исследователи разработали метод использования селектинов для направленной доставки стволовых клеток, введенных в кровеносную систему, в костный мозг. E-селектины постоянно экспрессируются в костном мозге, и исследования показали, что маркировка стволовых клеток определенным гликопротеином способствует их миграции в костный мозг. Таким образом, селектины могут стать ключевым элементом регенеративной терапии остеопороза.