Ретормер: Қайта өңдеу және нейродегенеративты аурулармен байланысы
Retromer
Retromer күрделі ақуыз кешені, жад және Паркинсон ауруларымен байланысты. Рецепторларды қайта өңдеуде, тасымалдауда маңызды рөл атқарады. Биология, генетика.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ретромер – эндосомалардан транс-Гольджи желісіне (ТГЖ) және тікелей плазмалық мембранаға трансмембраналық рецепторларды қайта өңдеуде маңызды роль атқаратын ақуыздар кешені. Ретромер мен оған қатысты белоктардағы мутациялар Альцгеймер және Паркинсон ауруларымен байланысты. Ретромер – гетеропентамерикалық кешен, адамдарда мембранамен байланысты сұрыптау нексин димерінен (SNX1, SNX2, SNX5, SNX6) және Vps26, Vps29 және Vps35 құрайтын вакуольдық ақуызды сұрыптау (Vps) гетеротримерінен тұрады. SNX димері ретромерді эндосомалық мембранаға тарту үшін қажет болса да, осы кешеннің жүк байланыстыру функциясын Vps26 және Vps35 суббірліктері M6PR, wntless, SORL1 (сонымен қатар APP сияқты басқа жүк ақуыздарының рецепторы) және сортилин сияқты әртүрлі жүк молекулаларына байланысу арқылы негізгі гетеротример қамтамасыз етеді. S. cerevisiae мутанттарында қышқыл гидролазалар, мысалы карбоксипептидаза Y (CPY) сұрыпталуына қатысты алғашқы зерттеулер, ретромердің про-CPY рецепторын (Vps10) эндосомалардан ТГЖ-ға ретроградтық тасымалдауға қатысатындығын анықтауға алып келді. ОХР1-дің жасқа байланысты жоғалуы ретромердің төмендеуіне себеп болады.
Retromer is a complex of proteins that has been shown to be important in recycling transmembrane receptors from endosomes to the trans Golgi network (TGN) and directly back to the plasma membrane. Mutations in retromer and its associated proteins have been linked to Alzheimer's and Parkinson's diseases. Retromer is a heteropentameric complex, which in humans is composed of a less defined membrane associated sorting nexin dimer (SNX1, SNX2, SNX5, SNX6), and a vacuolar protein sorting (Vps) heterotrimer containing Vps26, Vps29, and Vps35. Although the SNX dimer is required for the recruitment of retromer to the endosomal membrane, the cargo binding function of this complex is contributed by the core heterotrimer through the binding of Vps26 and Vps35 subunits to various cargo molecules including M6PR, wntless, SORL1 (which is also a receptor for other cargo proteins such as APP), and sortilin. Early study on sorting of acid hydrolases such as carboxypeptidase Y (CPY) in S. cerevisiae mutants has led to the identification of retromer in mediating the retrograde trafficking of the pro CPY receptor (Vps10) from the endosomes to the TGN. Age related loss of OXR1 causes retromer decline.
Құрылымы
[[File:Retromer 6H7W. Ретромер гетеротримерінің димерінің түтікшелі эндосома мембранасындағы криоЭТ құрылымы, беттік көрсету арқылы. VPS26 жасыл, VPS35 қызғылт сары, ал VPS29 қызыл түспен белгіленген. Гетеротример ерекше екіжақты доғаны құрайды. Сұр SNX ақуызы түтікшелердің қалыптасуына және ретромердің мембранаға байланысуына көмектеседі. Ол екі субкешенде жұмыс істейді деп ұсынылады: (1) Vps35, Vps29 және Vps26-дан тұратын жүк тануға арналған гетеротримерлік кешен және (2) SNX1 немесе SNX2 және SNX5 немесе SNX6-дан тұратын SNX BAR димерлері, эндосомалық мембрананы қайта құруға және қисықтығын арттыруға көмектеседі, нәтижесінде жүк молекулаларын транс-Гольги желісіне (TGN) тасымалдайтын түтікшелер/везикулалар пайда болады. Адамдарда VPS26-ның екі гомологы бар: кең таралған VPS26A және орталық нерв жүйесінде кездесетін VPS26B, ол APP сияқты нейрондық жасушалардың беткі ақуыздарын плазмалық мембранаға тікелей қайтаруға арналған ерекше ретромерді құрайды, бұл процесте жүк рецепторы SORL1 көмектеседі.
[[File:Retromer 6H7W. png|thumb|300px|CryoET structure of retromer heterotrimer dimer on the tubular endosome membrane in surface rendering. VPS26 is in green, VPS35 in orange, and VPS29 in red. The heterotrimer forms a characteristic dimeric arch. The grey SNX protein aids in tubulation and retromer membrane binding. It is proposed to act in two subcomplexes: (1) A cargo recognition heterotrimeric complex that consist of Vps35, Vps29 and Vps26, and (2) SNX BAR dimers, which consist of SNX1 or SNX2 and SNX5 or SNX6 that facilitate endosomal membrane remodulation and curvature, resulting in the formation of tubules/vesicles that transport cargo molecules to the trans golgi network (TGN). Humans have two orthologs of VPS26: VPS26A, which is ubiquitous, and VPS26B, which is found in the central nervous system, where it forms a unique retromer that is dedicated to direct recycling of neuronal cell surface proteins such as APP back to the plasma membrane with the assistance of the cargo receptor SORL1.
Функция
Ретромер кешені әртүрлі трансмембраналық рецепторларды, мысалы, катионға тәуелсіз маноза-6-фосфат рецепторын, Vps10-ның сүтқоректілердегі функционалдық аналогтарын, соның ішінде SORL1 және Wnt рецепторы Wntless-ті қайтаруға қатысады. Ретромер Kex2p және DPAP A қайта өңдеу үшін қажет, олар транс-Гольджи желісі мен ашытқыдағы превакуолярлық бөлімше (эндосомаға баламалы) арасында айналым жасайды. Бұл кешен клетка бетіндегі CED 1 рецепторының қайта өңдеуіне де қажет, ол апоптоздық клеткаларды фагоцитоз үшін маңызды. Ретромер эндосомадан транс-Гольджи желісіне немесе тікелей клетка бетіне бірнеше түрлі жүк ақуыздарын қайтаруда орталық рөл атқарады. Дегенмен, осы процесте басқа кешендер мен ақуыздар да қатысатыны белгілі. Қазірге дейін ретромерді қайтару жолында анықталған басқа компоненттердің ретромермен бірдей жолмен әрекет ететіні немесе баламалы жолдарға қатысатыны белгісіз. Жақында жүргізілген зерттеулер ретромердің сұрыптау ақауларын Альцгеймер ауруы және Паркинсон ауруының кеш пайда болуымен байланыстырды.
The retromer complex has been shown to mediate retrieval of various transmembrane receptors, such as the cation independent mannose 6 phosphate receptor, functional mammalian counterparts of Vps10 such as SORL1, and the Wnt receptor Wntless. Retromer is required for the recycling of Kex2p and DPAP A, which also cycle between the trans Golgi network and a pre vacuolar (yeast endosome equivalent) compartment in yeast. It is also required for the recycling of the cell surface receptor CED 1, which is necessary for phagocytosis of apoptotic cells. Retromer plays a central role in the retrieval of several different cargo proteins from the endosome to the trans Golgi network, or for direct recycling back to the cell surface. However, it is clear that there are other complexes and proteins that act in this retrieval process. So far it is not clear whether some of the other components that have been identified in the retrieval pathway act with retromer in the same pathway or are involved in alternative pathways. Recent studies have implicated retromer sorting defects in Alzheimer's disease and late onset Parkinson disease
Ретромер гепатит C вирусының көбейіп өсуіне де қатысатын сияқты.
Retromer also seems to play a role in Hepatitis C Virus replication.
Голги арқылы кері сауда
Vps35 Vps29 Vps26 кешенінің эндосомалық мембраналардағы жүк молекулаларының цитозольдік домендерімен байланысуы ретроградты тасымалдау және жүк тұтқындауды бастайды. Нуклеациялық кешен VPS кешенінің GTP белсендірілген Rab7, клатрин, клатрин адаптерлері және әртүрлі байланыстырушы ақуыздармен өзара әрекеттесуі арқылы құрылады. SNX BAR димері эндосомалық бетке тікелей байланысу немесе жанындағы қозғалыс арқылы нуклеациялық кешенге енді. Ретромер SNX BAR-лардың деңгейінің артуы мембрана түтікшелерін қалыптастыруды бастайтын қисықтық тудыратын режимге конформациялық өзгеріске алып келеді. Жүк тасымалдаушылар жетілгеннен кейін, тасымалдаушының бөлінуі динамин II немесе EHD1 арқылы катализделеді, сонымен қатар актин полимерленуі және моторлық белсенділік арқылы туындайтын механикалық күштермен бірге. Жүк тасымалдаушы динеин сияқты моторлық ақуыздармен TGN-ге тасымалданады. Жүк тасымалдаушының қабылдау бөліміне бекітілуі тасымалдаушының қабығынан ажырауына әкеледі деп есептеледі, бұл ATP және Rab7 GTP гидролизі арқылы жүзеге асырылады. Тасымалдаушыдан босатылғаннан кейін Vps35 Vps29 Vps26 кешені және SNX BAR димерлері эндосомалық мембраналарға қайта жиналады.
The association of the Vps35 Vps29 Vps26 complex with the cytosolic domains of cargo molecules on endosomal membranes initiates the activation of retrograde trafficking and cargo capture. The nucleation complex is formed through the interaction of VPS complex with GTP activated Rab7 with clathrin, clathrin adaptors and various binding proteins. The SNX BAR dimer enters the nucleation complex via direct binding or lateral movement on endosomal surface. The increased level of Retromer SNX BARs causes a conformational switch to a curvature inducing mode which initiates membrane tubule formation. Once the cargo carriers are matured, the carrier scission is then catalyzed by dynamin II or EHD1, together with the mechanical forces generated by actin polymerization and motor activity. The cargo carrier is transported to the TGN by motor proteins such as dynein. Tethering of the cargo carrier to the recipient compartment is thought to lead to the uncoating of the carrier, which is driven by ATP hydrolysis and Rab7 GTP hydrolysis. Once released from the carrier, the Vps35 Vps29 Vps26 complex and the SNX BAR dimers get recycled back onto the endosomal membranes.
Тікелей қайта өңдеу жасуша бетінде
Ретромердің тағы бір функциясы – белок жүктемесін тікелей плазмалық мембранаға қайтару. Алцгеймер ауруымен байланысты белгілі бір факторлар бар. Қайтарудың бұзылуы Алцгеймер ауруының ең көп кездесетін түрін тудыратын "өрт" екені айтылады, осының нәтижесінде амилоид және таулы түйіндердің "көпірген түтіні" пайда болады.
The other function of retromer is the recycling of protein cargo directly back to the plasma membrane. that are linked to Alzheimer’s disease. It has been suggested that recycling dysfunction is the “fire” that drives the common form of Alzheimer’s, leading to the production of amyloid and tau tangle “smoke”.