Питтсбургтік қосылыс B: Альцгеймер ауруын зерттеудегі жаңа белең
Pittsburgh compound B
Питтсбург қосылысы B (PiB) – Альцгеймер ауруын зерттеуге арналған, мидағы амилоид плактарды PET томографиясы арқылы анықтайтын радиоактивті маркер. Зерттеулерде қолданылады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Питтсбургтің B қосылысы (PiB) – тиофлавин T-нің радиоактивті аналогы, оны позитрондық эмиссиялық томографияда (ПЭТ) нейрондық тіндердегі бета-амилоидты плактарды бейнелеу үшін пайдалануға болады. Осы қасиетінің арқасында Питтсбургтің B қосылысы Альцгеймер ауруын зерттеу мақсатында қолданылуы мүмкін.
Pittsburgh compound B (PiB) is a radioactive analog of thioflavin T, which can be used in positron emission tomography scans to image beta amyloid plaques in neuronal tissue. Due to this property, Pittsburgh compound B may be used in investigational studies of Alzheimer's disease.
Тарих
Альцгеймер ауруының нақты диагнозы тек ми тінінде бета-амилоид (Aβ) плакаттары мен нейрофибрилляциялық түйіндердің – Альцгеймер ауруының патологиялық белгілерінің анықталуынан кейін ғана қойылуы мүмкін, әдетте аутопсия кезінде. Аурудың когнитивтік бұзылыстарын аурудың даму барысында бақылауға болып жатса да, клиникалық дәрігерлерде аурудың патологиялық прогрессиясын бақылаудың сенімді әдісі болмады. Осы себепті, амилоидтардың жиналу процесі және амилоид жинақтарының Альцгеймер ауруының когнитивтік симптомдарымен қалай байланысты екенін толық түсіну әлі де күш күшімен жүзеге асуда. Альцгеймер ауруын емдеудің мамандандырылған орталықтары ауруды оның клиникалық көрінісіне сүйене отырып, белгілі бір деңгейде сенімділікпен диагностикалай алғанымен, Альцгеймер ауруын басқа деменциялардан ажырату диагнозы одан да қиын. Бұған қоса, Альцгеймер ауруының бета-амилоид жинақтарын жоюға бағытталған жаңа, аурудың барысын өзгертетін терапиялық әдістер клиникалық сынақтарға енген кезде, амилоид жинақтарын жою тиімділігін бағалауға мүмкіндік беретін, тірі кезінде қолданылатын құрал аса қажет болды. Осы қажеттіліктерге жауап беру мақсатында Питтсбург университетінің гериатриялық психиатры Уильям Э. Кланк және радиохимик Честер А. Матис басқаратын зерттеу тобы тиофлавин Т-ден алынған зарядсыз бензотиазолдарды синтездеді, олардың ішінде позитрон-эмиссиялық томографиялық бейнелеу агенті ретінде қолдануға жарамды қасиеттері бар бірнеше қосылыстар болды. Осы қосылыстардың бірі – 2 (4' [11C] метиламинофенил) 6 гидроксибензотиазолы адамдарда сынақтан өтті. Питтсбург университетінің командасы Швецияның Уппсала қаласындағы Уппсала университетінің зерттеушілер тобымен бірлесіп, осы жаңа агенттің адамдардағы алғашқы сынақтарын жүргізді. Бұл қосылыс Питтсбург университетінің тобынан Уппсалаға жіберілген осы кластағы екінші зерттеулік құрал болғандықтан, швед командасы оны "Питтсбург құрамы В" деп атап, "PiB" деп қысқартты. Альцгеймер ауруының клиникалық диагнозы қойылған адамға жасалған алғашқы PiB зерттеуін Генри Энглер 2002 жылдың ақпан айында Уппсала университетінде жүргізді. ПЭТ сканерлері көрсеткендей, бұл қосылыс ми қабығының амилоид жинақтарын қамтитын аймақтарында сақталады, бұл аймақтар аутопсия нәтижелері бойынша анықталған. PiB-тің адамдардағы алғашқы зерттеуі Альцгеймер ауруы бар 16 пациент пен 9 когнитивтік қалыпты пациенттерді қамтыды, оның нәтижелері 2004 жылы "Annals of Neurology" журналында жарияланды. Осы алғашқы зерттеуден бастап PiB басқа да зерттеу институттарымен зерттеу құралы ретінде кеңінен қолданылуда. Сонымен қатар, GE Healthcare мидың амилоидозын бағалау үшін PiB негізінде клиникалық диагностикалық агентті әзірлеуді жалғастыруда.
The definitive diagnosis of Alzheimer's disease can only be made following the demonstration of the presence of beta amyloid (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles, the pathologic hallmarks of Alzheimer's disease in brain tissue, typically at autopsy. While the cognitive impairments of the disease could be monitored throughout the disease course, clinicians had no reliable way to monitor the pathologic progression of the disease. Due to this fact, a clear understanding of the process of amyloid deposition and how amyloid deposits relate to the cognitive symptoms of Alzheimer's disease remains to be elucidated. While sophisticated centers for the treatment of Alzheimer's disease are able to diagnose the disease with some reliability based on its clinical presentation, the differential diagnosis of Alzheimer's disease from other dementias is less robust. Furthermore, as novel disease modifying therapies for Alzheimer's disease that attack and remove beta amyloid deposits from the brain enter clinical trials, a pre mortem tool for assessing their effectiveness at clearing the amyloid deposits was a much needed development. To answer these needs, a research team from the University of Pittsburgh led by geriatrics psychiatrist William E. Klunk and radiochemist Chester A. Mathis synthesised charge neutral benzothiazoles derived from thioflavin T, which included a small number of compounds with suitable properties for use as a positron emission tomography imaging agent. One of these compounds, 2 (4' [11C]methylaminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole, was tested in human subjects. The University of Pittsburgh team partnered with a team of researchers from Uppsala University in Uppsala, Sweden, to conduct the first trials of this new agent in human research subjects. As this was the second investigational compound of this class sent to Uppsala from the University of Pittsburgh group, it was termed simply Pittsburgh compound B by the Swedish team, who also abbreviated it as "PiB". The first PiB study of a human subject with a clinical diagnosis of Alzheimer's disease was conducted by Henry Engler in February, 2002, at Uppsala University. PET scans showed that the compound was retained in areas of the cerebral cortex known to contain significant amyloid deposits from post mortem examinations. The initial human study of PiB was expanded to include 16 Alzheimer's disease subjects and 9 cognitively normal controls, the report of which was published in 2004 in the Annals of Neurology. Since that initial study, PiB has been adopted as a research tool by other research institutions. In addition, GE Healthcare is pursuing the development of a clinical diagnostic agent based on PiB for assessing brain amyloidosis.
Альцгеймер ауруы бойынша зерттеулер
11C PiB қазіргі уақытта мидағы Aβ патологиясын ПЭТ-тің көмегімен бейнелеу үшін ең көп зерттелген және қолданылатын радиолиганд болып табылады. Бұл техника Альцгеймер ауруын зерттеуде қолданылады, осы саланың ғалымдары әртүрлі деңгейдегі деменциясы бар адамдардың миын ПЭТ сканерлері арқылы инвазивті емес in vivo нейробейнелеу зерттеулерін жүргізе алады. 11C Питтсбургтің B (11C PiB) радиотрассеры аймақтық 11C PiB байланысының сақталу деңгейін өлшеуге арналған, бұл Aβ жиналуын визуалды және сандық түрде өлшеуге мүмкіндік береді. 11C PiB – тиофлавин Т-ның флуоресцентті туындысы, ол жоғары аффинитет және спецификалықтықпен тығыз ядролық плакеттерде кездесетін фибриллярлық Aβ формаларына дақылдайды және байланысады. Атап айтқанда, ол жоғарыда аталған Aβ пептидтерін құрайтын Aβ40 және Aβ42 фибриллаларымен, сондай-ақ ерімейтін плакеттермен ерекше байланысады. ПиB плакеттер белгілі бір деңгейге жеткенше, ерігіш немесе фибрилляцияланбаған Aβ плакеттеріне жоғары аффинитетпен байланыспайды, бұл деңгей әлі анықталған жоқ. Бұған қоса, бұл радиотрассер өлімнен кейін жасалған аутопсия кезінде мидың нейрондық аймақтарындағы нейрофибриллярлық түйіндерге (NFT) байланыспайды. Әдеттегі инъекцияланған доза 250-ден 450 МБк-қа дейін, ал бейнелеу уақыты әдетте 40-тан 90 минутқа дейін ауытқиды. 11C PiB-тің сандық мөлшері Альцгеймер ауруымен диагностикаланған және жасқа сәйкес когнитивті қалыпты адамдар арасындағы нейрондық кортикальдық байланыстағы айқын айырмашылықты көрсетеді.
11C PiB is currently the most studied and used radioligand for PET imaging of cerebral Aβ pathology. This technique has been implicated in Alzheimer's disease research whereby scientists involved in this field are able to perform noninvasive in vivo neuroimaging studies using PET scans in brains of individuals with various degrees of dementia. The 11C Pittsburgh compound B (11C PiB) radiotracer is used to measure regional 11C PiB binding retention rates, thus allowing for the visual and quantitative measurement of Aβ deposition. 11C PiB is a fluorescent derivative of thioflavin T which preferentially targets and binds to fibrillar Aβ forms found in dense core plaques with high affinity and specificity. In particular, it specifically binds to Aβ40 and Aβ42 fibrils and insoluble plaques containing the aforementioned Aβ peptides. PiB does not bind with great affinity to soluble or nonfibrillar Aβ plaques until plaques have reached a crucial magnitude, which has yet to be determined. Furthermore, this radiotracer does not bind to neurofibrillary tangles (NFTs) in the neuronal regions of the brain during postmortem autopsies. A typical injected dose ranges from 250 to 450 MBq and the imaging time normally varies between 40 and 90 minutes. The quantification of 11C PiB has demonstrated to elicit a profound difference in neuronal cortical binding between individuals recognized with Alzheimer's disease and age matched cognitively normal controls.
Жарияланған клиникалық зерттеулер
Жыл Атауы Қорытынды Авторлар Журнал 2004 Питтсбургтік B қосылысымен Альцгеймер ауруында ми амилоидын бейнелеу [C 11]PiB-нің кортикальды аймақтардағы АД-мен ауыратын адамдарда бақылау тобына қарағанда шамамен 2 есе артық ұсталуы көрсетілді. Ұсталу үлгісі, өлімнен кейін жасалған зерттеулерде белгілі болған амилоид жиналу үлгісімен сәйкес келеді. Klunk, W. E., H. Engler, A. Nordberg, Y. Wang, G. Blomqvist, D. P. Holt, M. Bergstrom, I. Savitcheva, G. F. Huang, S. Estrada, B. Ausen, M. L. Debnath, J. Barletta, J. C. Price, J. Sandell, B. J. Lopresti, A. Wall, P. Koivisto, G. Antoni, C. A. Mathis, and B. Langstrom Ann Neurol 55:306 19 2005 ПЭТ бейнелеу және Питтсбургтік B қосылысын пайдалану арқылы адамдарда амилоид байланысуының кинетикалық модельдеуі. Миды сканерлеудің дұрыс әдістерін сипаттайтын әдістемелік мақала. Жеңіл когнитивтік бұзылысы (ЖКБ) бар пациенттерде ПИБ қолдану туралы алғашқы хабарлама. Price, J. C., W. E. Klunk, B. J. Lopresti, X. Lu, J. A. Hoge, S. K. Ziolko, D. P. Holt, C. C. Meltzer, S. T. DeKosky, and C. A. Mathis J Cereb Blood Flow Metab 25: 1528 15472009 Амилоид жиналуы деменциясы жоқ егде жастағы адамдарда бұзылған дефолт желісінің жұмысына байланысты. In vivo амилоидты бейнелеу арқылы амилоид жиналуының жоғары деңгейінің, белгілері жоқ егде жастағы адамдардағы функционалдық магниттік резонанс бейнелеу (fMRI) активтілігінің бұрыс екендігі көрсетілді. Sperling R. A., LaViolette P. S., O'Keefe K, O'Brien J, Rentz D. M., Pihlajamaki M, Marshall G, Hyman B. T., Selkoe D. J., Hedden T, Buckner R. L., Becker J. A., Johnson K. A. Neuron 63: 178 188
Year Title Summary Authors Journal 2004 Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound B Retention of [C 11]PiB shown to be approximately 2 fold greater in cortical areas of AD subjects relative to controls. Pattern of retention mirrors the pattern of amyloid deposition known from post mortem studies. Klunk, W. E., H. Engler, A. Nordberg, Y. Wang, G. Blomqvist, D. P. Holt, M. Bergstrom, I. Savitcheva, G. F. Huang, S. Estrada, B. Ausen, M. L. Debnath, J. Barletta, J. C. Price, J. Sandell, B. J. Lopresti, A. Wall, P. Koivisto, G. Antoni, C. A. Mathis, and B. Langstrom Ann Neurol 55:306 19 2005 Kinetic modeling of amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound B. Methodology paper describing appropriate methods for the quantification of PiB brain scans. First report using PiB in subjects categorized with mild cognitive impairment (MCI). Price, J. C., W. E. Klunk, B. J. Lopresti, X. Lu, J. A. Hoge, S. K. Ziolko, D. P. Holt, C. C. Meltzer, S. T. DeKosky, and C. A. Mathis J Cereb Blood Flow Metab 25: 1528 15472009Amyloid deposition is associated with impaired default network function in older persons without dementiaIn vivo amyloid imaging to demonstrate that high levels of amyloid deposition are associated with aberrant default network functional magnetic resonance imaging (fMRI) activity in asymptomatic older individuals. Sperling R. A., LaViolette P. S., O'Keefe K, O'Brien J, Rentz D. M., Pihlajamaki M, Marshall G, Hyman B. T., Selkoe D. J., Hedden T, Buckner R. L., Becker J. A., Johnson K. A. Neuron 63: 178 188