Соединение Питтсбурга B: Визуализация амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера.

Введение

Питтсбургское соединение B (PiB) — это радиоактивный аналог тиофлавина T, который может применяться в позитронно-эмиссионной томографии для визуализации бета-амилоидных бляшек в нейронных тканях. Благодаря этому свойству, Питтсбургское соединение B может использоваться в исследовательских исследованиях болезни Альцгеймера.

История

Окончательный диагноз болезни Альцгеймера может быть поставлен только после выявления наличия бета-амилоидных (Aβ) бляшек и нейрофибриллярных клубков – патологических признаков болезни Альцгеймера в ткани мозга, обычно при аутопсии. Хотя когнитивные нарушения, связанные с болезнью, можно было отслеживать на протяжении всего ее течения, у клиницистов не было надежного способа мониторинга патологической прогрессии заболевания. В связи с этим, полное понимание процесса отложения амилоида и взаимосвязи амилоидных отложений с когнитивными симптомами болезни Альцгеймера остается неясным. Несмотря на то, что специализированные центры лечения болезни Альцгеймера способны диагностировать заболевание с определенной степенью достоверности, основываясь на его клинической картине, дифференциальная диагностика болезни Альцгеймера от других деменций менее надежна. Более того, по мере того как новые препараты, модифицирующие течение болезни Альцгеймера, направленные на атаку и удаление бета-амилоидных отложений из мозга, поступают в клинические испытания, возникла острая необходимость в инструменте для оценки их эффективности в очистке амилоидных отложений до смерти пациента. Для решения этих задач исследовательская группа из Университета Питтсбурга под руководством гериатру-психиатра Уильяма Э. Кланка и радиохимика Честера А. Матиса синтезировала нейтральные бензотиазолы, производные от тиофлавина Т, включающие небольшое количество соединений, обладающих подходящими свойствами для использования в качестве агента для позитронно-эмиссионной томографии. Одно из этих соединений, 2 (4' [11C]метиламинофенил) 6-гидроксибензотиазол, было протестировано на людях. Команда Университета Питтсбурга объединила усилия с группой исследователей из Уппсальского университета в Уппсале, Швеция, для проведения первых испытаний этого нового агента на людях. Поскольку это было второе исследуемое соединение этого класса, отправленное в Уппсалу из группы Университета Питтсбурга, шведская команда назвала его просто «Питтсбургским соединением B», также сокращая его как «PiB». Первое исследование PiB на человеке с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера было проведено Генри Энглером в феврале 2002 года в Уппсальском университете. ПЭТ-сканирование показало, что соединение задерживалось в областях коры головного мозга, которые, как известно, содержат значительные отложения амилоида, выявленные при посмертных исследованиях. Первоначальное исследование на людях с использованием PiB было расширено до 16 пациентов с болезнью Альцгеймера и 9 когнитивно здоровых контрольных субъектов, результаты которого были опубликованы в 2004 году в журнале Annals of Neurology. С момента этого первоначального исследования PiB был принят в качестве исследовательского инструмента другими научными учреждениями. Кроме того, GE Healthcare занимается разработкой клинического диагностического средства на основе PiB для оценки амилоидоза мозга.

The definitive diagnosis of Alzheimer's disease can only be made following the demonstration of the presence of beta amyloid (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles, the pathologic hallmarks of Alzheimer's disease in brain tissue, typically at autopsy. While the cognitive impairments of the disease could be monitored throughout the disease course, clinicians had no reliable way to monitor the pathologic progression of the disease. Due to this fact, a clear understanding of the process of amyloid deposition and how amyloid deposits relate to the cognitive symptoms of Alzheimer's disease remains to be elucidated. While sophisticated centers for the treatment of Alzheimer's disease are able to diagnose the disease with some reliability based on its clinical presentation, the differential diagnosis of Alzheimer's disease from other dementias is less robust. Furthermore, as novel disease modifying therapies for Alzheimer's disease that attack and remove beta amyloid deposits from the brain enter clinical trials, a pre mortem tool for assessing their effectiveness at clearing the amyloid deposits was a much needed development. To answer these needs, a research team from the University of Pittsburgh led by geriatrics psychiatrist William E. Klunk and radiochemist Chester A. Mathis synthesised charge neutral benzothiazoles derived from thioflavin T, which included a small number of compounds with suitable properties for use as a positron emission tomography imaging agent. One of these compounds, 2 (4' [11C]methylaminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole, was tested in human subjects. The University of Pittsburgh team partnered with a team of researchers from Uppsala University in Uppsala, Sweden, to conduct the first trials of this new agent in human research subjects. As this was the second investigational compound of this class sent to Uppsala from the University of Pittsburgh group, it was termed simply Pittsburgh compound B by the Swedish team, who also abbreviated it as "PiB". The first PiB study of a human subject with a clinical diagnosis of Alzheimer's disease was conducted by Henry Engler in February, 2002, at Uppsala University. PET scans showed that the compound was retained in areas of the cerebral cortex known to contain significant amyloid deposits from post mortem examinations. The initial human study of PiB was expanded to include 16 Alzheimer's disease subjects and 9 cognitively normal controls, the report of which was published in 2004 in the Annals of Neurology. Since that initial study, PiB has been adopted as a research tool by other research institutions. In addition, GE Healthcare is pursuing the development of a clinical diagnostic agent based on PiB for assessing brain amyloidosis.

Исследования болезни Альцгеймера

11C PiB в настоящее время является наиболее изученным и используемым радиолигандом для ПЭТ-визуализации патологии мозга, связанной с Aβ. Эта методика нашла применение в исследованиях болезни Альцгеймера, позволяя ученым проводить неинвазивные исследования нейровизуализации *in vivo* с помощью ПЭТ-сканирования мозга людей с различной степенью деменции. Радиофармпрепарат 11C Питтсбургского соединения B (11C PiB) используется для измерения региональных показателей удержания 11C PiB, что обеспечивает визуальную и количественную оценку отложения Aβ. 11C PiB является флуоресцентным производным тиофлавина T, который с высокой аффинностью и специфичностью избирательно связывается с фибриллярными формами Aβ, обнаруженными в плотных ядрах бляшек. В частности, он специфически связывается с фибриллами Aβ40 и Aβ42, а также с нерастворимыми бляшками, содержащими вышеупомянутые пептиды Aβ. PiB не связывается с высокой аффинностью с растворимыми или нефибриллярными бляшками Aβ до тех пор, пока бляшки не достигнут критической массы, которая пока не установлена. Кроме того, этот радиофармпрепарат не связывается с нейрофибриллярными клубками (НФК) в нейронных областях мозга при посмертных аутопсиях. Типичная вводимая доза варьируется от 250 до 450 МБк, а время визуализации обычно составляет от 40 до 90 минут. Количественная оценка 11C PiB выявила существенную разницу в связывании с нейронной корой между пациентами с болезнью Альцгеймера и возрастными когнитивно здоровыми контрольными группами.

Опубликованные клинические исследования

Год Название Резюме Авторы Журнал 2004 Визуализация амилоида мозга при болезни Альцгеймера с использованием Питтсбургского соединения B Удержание [C 11]PiB оказалось примерно в 2 раза выше в корковых областях пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой. Характер удержания соответствует известному из постмортальных исследований характеру отложения амилоида. Клюнк, В. Э., Х. Энглер, А. Нордберг, Ю. Ван, Г. Бломквист, Д. П. Холт, М. Бергстрём, И. Савичева, Г. Ф. Хуан, С. Эстрада, Б. Оузен, М. Л. Дебнат, Дж. Барлетта, Дж. С. Уолл, П. Койвисто, Г. Антони, C. A. Mathis и Б. Лангстрём Ann Neurol 55:306 19 2005 Кинетическое моделирование связывания амилоида у человека с использованием ПЭТ-визуализации и Питтсбургского соединения B. Методологическая работа, описывающая подходящие методы количественной оценки сканирования мозга с помощью PiB. Первое сообщение об использовании PiB у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (MCI). Прайс, Дж. К., В. Э. Клюнк, Б. Дж. Лопрести, X. Лу, Дж. А. Хоге, С. К. Зиолко, Д. П. Холт, С. С. Мельцер, С. Т. ДеКоски и С. А. Матис J Cereb Blood Flow Metab 25: 1528-1547 2009 Отложение амилоида связано с нарушением функции сети пассивного режима у пожилых людей без деменции. Визуализация амилоида in vivo для демонстрации того, что высокие уровни отложения амилоида связаны с аномальной активностью функциональной магнитно-резонансной томографии (fMRI) сети пассивного режима у бессимптомных пожилых людей. Сперлинг Р. А., ЛаВиолетт П. С., О’Киф К., О’Брайен Дж., Рентц Д. М., Пиладжамаки М., Маршалл Г., Хайман Б. Т., Селко Д. Дж., Хедден Т., Бакнер Р. Л., Беккер Дж. А., Джонсон К. А. Neuron 63: 178-188