Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Сүтқоректілер мен басқа да организмдерде кездесетін протеаз ферменті.
Protease enzyme present in mammals and other organisms
Кальпайн ( /k//æ//l//p//eɪ//n/ ) – сүтқоректілер мен көптеген басқа да организмдерде кең таралған кальцийге тәуелді, лизосома емес цистеин протеазалары (протеолитикалық ферменттер) отбасына жататын белок. Кальпаиндер MEROPS дерекқорындағы CA кланы протеазаларының C2 отбасын құрайды. Кальпаин протеолитикалық жүйесіне кальпаин протеазалары, CAPNS1 кішкентай реттеуші бөлшегі (CAPN4 деп те аталады) және эндогенді кальпаинге тән ингибитор – кальпастатин кіреді.
A calpain ('/k//æ//l//p//eɪ//n/; , ) is a protein belonging to the family of calcium dependent, non lysosomal cysteine proteases (proteolytic enzymes) expressed ubiquitously in mammals and many other organisms. Calpains constitute the C2 family of protease clan CA in the MEROPS database. The calpain proteolytic system includes the calpain proteases, the small regulatory subunit CAPNS1, also known as CAPN4, and the endogenous calpain specific inhibitor, calpastatin.
Ашылу
Кальпайннің ашылу тарихы 1964 жылға дейін жетеді, сол кезде мида, көздің хрустальдық линзасында және басқа тіндерде «кальцийге тәуелді бейтарап протеаза» (CANP) қоздырған кальцийге тәуелді протеолитикалық белсенділік анықталды. 1960 жылдардың соңында ферменттер егеуқұйрық миы мен қаңқа бұлшық еттерінде тәуелсіз түрде оқшауланып, сипатталды. Бұл белсенділікті лизосомамен байланысы жоқ, нейтралды pH-де ең жоғары белсенділікке ие цистеин протеазасы тудырды, бұл оны протеазалардың катепсин тобынан нақтырақ ажыратады. Кальцийге тәуелді белсенділік, жасуша ішіндегі орналасуы және субстраттарындағы шектеулі, ерекше протеолиз кальпаиннің реттеуші, емес, қорыту протеазасы ретіндегі рөлін көрсетті. Бұл ферменттің тізбегі белгілі болғаннан кейін, оған «кальпаин» деген ат берілді, ол сол кездегі екі белгілі ақуызбен – кальцийді реттейтін сигналдық ақуыз кальмодулинмен және папаяның цистеин протеазасы папаинмен ортақ қасиеттерін еске түсірді. Одан кейін көп ұзамай, бұл белсенділіктің екі негізгі изоформаға, атап айтқанда μ («мю») кальпайн және m кальпайн (немесе кальпайн I және II) қатысты екені анықталды, олар негізінен in vitro кальцийге қажеттіліктерімен ерекшеленеді. Олардың аттары клетка ішіндегі Ca2+ микро және дерлік миллимолярлық концентрацияларымен белсендірілетінін көрсетеді. Бүгінгі күнгі таңда бұл екі изоформа кальпаин отбасының ең жақсы сипатталған мүшелері болып табылады. Құрылымдық тұрғыдан алғанда, бұл екі гетеродимерлік изоформалардың бірегей кішкентай (28 кДа) бөлігі бар (CAPNS1 (бұрынғы CAPN4)), бірақ олардың үлкен (80 кДа) бөліктері әртүрлі, олар кальпаин 1 және кальпаин 2 деп аталады (әрқайсысы CAPN1 және CAPN2 гендерімен кодталады).
The history of calpain's discovery originates in 1964, when calcium dependent proteolytic activities caused by a "calcium activated neutral protease" (CANP) were detected in brain, lens of the eye and other tissues. In the late 1960s the enzymes were isolated and characterised independently in both rat brain and skeletal muscle. These activities were caused by an intracellular cysteine protease not associated with the lysosome and having an optimum activity at neutral pH, which clearly distinguished it from the cathepsin family of proteases. The calcium dependent activity, intracellular localization, and the limited, specific proteolysis on its substrates, highlighted calpain’s role as a regulatory, rather than a digestive, protease. When the sequence of this enzyme became known, it was given the name "calpain", to recognize its common properties with two well known proteins at the time, the calcium regulated signalling protein, calmodulin, and the cysteine protease of papaya, papain. Shortly thereafter, the activity was found to be attributable to two main isoforms, dubbed μ ("mu") calpain and m calpain (or calpain I and II), that differed primarily in their calcium requirements in vitro. Their names reflect the fact that they are activated by micro and nearly millimolar concentrations of Ca2+ within the cell, respectively. To date, these two isoforms remain the best characterised members of the calpain family. Structurally, these two heterodimeric isoforms share an identical small (28 kDa) subunit (CAPNS1 (formerly CAPN4)), but have distinct large (80 kDa) subunits, known as calpain 1 and calpain 2 (each encoded by the CAPN1 and CAPN2 genes, respectively).
Қиылысу ерекшелігі
Белгілі бір аминқышқылдар тізбегі кальпайндармен бірегей түрде танылмайды. Ақуыз субстраттары арасында, үшіншілік құрылым элементтері, біріншілік аминқышқылдар тізбегінен гөрі, нақты субстратқа тілінуді бағыттауға жауапты. Пептидтік және кішкентай молекулалық субстраттар арасында ең үнемі хабарланатын ерекшелік – P2 позициясындағы кішкентай гидрофобты аминқышқылдары (мысалы, лейцин, валин және изолейцин) және P1 позициясындағы үлкен гидрофобты аминқышқылдары (мысалы, фенилаланин және тирозин). Күдіксіз, қазіргі кезде қол жетімді ең жақсы флуорогенді кальпаин субстраты – (EDANS) Glu Pro Leu Phe=Ala Glu Arg Lys (DABCYL), ал тіліну Phe=Ala байланысында жүзеге асады.
No specific amino acid sequence is uniquely recognized by calpains. Amongst protein substrates, tertiary structure elements rather than primary amino acid sequences are likely responsible for directing cleavage to a specific substrate. Amongst peptide and small molecule substrates, the most consistently reported specificity is for small, hydrophobic amino acids (e. g. leucine, valine and isoleucine) at the P2 position, and large hydrophobic amino acids (e. g. phenylalanine and tyrosine) at the P1 position. Arguably, the best currently available fluorogenic calpain substrate is (EDANS) Glu Pro Leu Phe=Ala Glu Arg Lys (DABCYL), with cleavage occurring at the Phe=Ala bond.
Үлкен отбасы
Адам геномы жобасы оннан астам басқа кальпайн изоформаларының бар екенін көрсетті, олардың кейбіреулерінің бірнеше сплайс варианттары бар. Үш өлшемді құрылымы анықталған алғашқы кальпаин ретінде, m кальпаин MEROPS дерекқорындағы C2 (кальпаин) отбасының типтік протеазасы болып табылады.
The Human Genome Project has revealed that more than a dozen other calpain isoforms exist, some with multiple splice variants. As the first calpain whose three dimensional structure was determined, m calpain is the type protease for the C2 (calpain) family in the MEROPS database. Gene Protein Aliases Tissue expression Disease linkage CAPN1 Calpain 1 Calpain 1 large subunit, Calpain mu type ubiquitous CAPN2 Calpain 2 Calpain 2 large subunit, Calpain m type ubiquitous CAPN3 Calpain 3 skeletal muscle retina and lens specific Limb Girdle muscular dystrophy 2A CAPN5 Calpain 5 ubiquitous (high in colon, small intestine and testis) might be linked to necrosis,as it is an ortholog of the C. elegans necrosis gene tra 3 CAPN6 Calpain 6 CAPNX, Calpamodulin CAPN7 Calpain 7 palBH ubiquitous CAPN8 Calpain 8 exclusive to stomach mucosa and the GI tract might be linked to colon polyp formation CAPN9 Calpain 9 exclusive to stomach mucosa and the GI tract might be linked to colon polyp formation CAPN10 Calpain 10 susceptibility gene for type II diabetes CAPN11 Calpain 11 testis CAPN12 Calpain 12 ubiquitous but high in hair follicle CAPN13 Calpain 13 testis and lung CAPN14 Calpain 14 ubiquitous CAPN17 Calpain 17 Fish and amphibian only SOLH Calpain 15 Sol H (homolog of the drosophila gene sol) CAPNS1 Calpain small subunit 1 Calpain 4 CAPNS2 Calpain small subunit 2
Ген Ақуыз Синонимдер Тінге таралуы Аурумен байланысы
CAPN1 Кальпайн 1 Кальпайн 1 үлкен суббірлігі, Кальпайн mu түрі барлық жерде
CAPN2 Кальпайн 2 Кальпайн 2 үлкен суббірлігі, Кальпайн m түрі барлық жерде
CAPN3 Кальпайн 3 қаңқа бұлшық еті, торлы қабық және көздің хрустальдығы Шеңберлік бұлшық ет дистрофиясы 2A
CAPN5 Кальпайн 5 барлық жерде (ішек, ұсақ ішек және аталық безде жоғары) некрозбен байланысты болуы мүмкін, себебі ол C. elegans некроз гені tra 3-тің ортологі
CAPN6 Кальпайн 6 CAPNX, Calpamodulin
CAPN7 Кальпайн 7 palBH барлық жерде
CAPN8 Кальпайн 8 асқазанның шырыш қабығына және асқазан-ішек жолына тән ішек полипінің пайда болуымен байланысты болуы мүмкін
CAPN9 Кальпайн 9 асқазанның шырыш қабығына және асқазан-ішек жолына тән ішек полипінің пайда болуымен байланысты болуы мүмкін
CAPN10 Кальпайн 10 II типті диабетке сезімталдық гені
CAPN11 Кальпайн 11 аталық без
CAPN12 Кальпайн 12 барлық жерде, бірақ шаштың түбірлерінде жоғары
CAPN13 Кальпайн 13 аталық без және өкпе
CAPN14 Кальпайн 14 барлық жерде
CAPN17 Кальпайн 17 тек балық және қосмекенділерде
SOLH Кальпайн 15 Sol H (дрозофила гені sol-дың гомологі)
CAPNS1 Кальпайн кішкентай суббірлігі 1 Кальпайн 4
CAPNS2 Кальпайн кішкентай суббірлігі 2
The Human Genome Project has revealed that more than a dozen other calpain isoforms exist, some with multiple splice variants. As the first calpain whose three dimensional structure was determined, m calpain is the type protease for the C2 (calpain) family in the MEROPS database. Gene Protein Aliases Tissue expression Disease linkage CAPN1 Calpain 1 Calpain 1 large subunit, Calpain mu type ubiquitous CAPN2 Calpain 2 Calpain 2 large subunit, Calpain m type ubiquitous CAPN3 Calpain 3 skeletal muscle retina and lens specific Limb Girdle muscular dystrophy 2A CAPN5 Calpain 5 ubiquitous (high in colon, small intestine and testis) might be linked to necrosis,as it is an ortholog of the C. elegans necrosis gene tra 3 CAPN6 Calpain 6 CAPNX, Calpamodulin CAPN7 Calpain 7 palBH ubiquitous CAPN8 Calpain 8 exclusive to stomach mucosa and the GI tract might be linked to colon polyp formation CAPN9 Calpain 9 exclusive to stomach mucosa and the GI tract might be linked to colon polyp formation CAPN10 Calpain 10 susceptibility gene for type II diabetes CAPN11 Calpain 11 testis CAPN12 Calpain 12 ubiquitous but high in hair follicle CAPN13 Calpain 13 testis and lung CAPN14 Calpain 14 ubiquitous CAPN17 Calpain 17 Fish and amphibian only SOLH Calpain 15 Sol H (homolog of the drosophila gene sol) CAPNS1 Calpain small subunit 1 Calpain 4 CAPNS2 Calpain small subunit 2
Функция
Кальпандардың физиологиялық рөлі әлі толыққанды түсініксіз болғанымен, олар жасушалардың қозғалғыштығы және жасуша циклінің дамуы сияқты процестерге белсенді қатысатыны, сондай-ақ нейрондардағы ұзақ мерзімді күшейту және миобластардағы жасушалық бірігу сияқты жасуша типіне тән функцияларды атқаратыны анықталды. Осы физиологиялық жағдайларда, кальцийдің жасушаға уақытша және локальды түрде енуі кальпандардың шағын, жергілікті тобын (мысалы, Ca2+ каналдарына жақын орналасқандарын) белсендіреді, олар өз кезегінде мақсатты ақуыздардың бақыланатын протеолизін катализдеу арқылы сигналдық жолдың ілгерілеуіне көмектеседі. Кальпандардың басқа да қызметтеріне жасуша функцияларын реттеу, қан ұюға көмектесу, қан тамырларының диаметрін қалыпқа келтіру және есте сақтау процесіне қатысу жатады. Кальпандар апоптоздық жасуша өліміне қатысты және некроздың маңызды құрауышы болып көрінеді. Дитергенттік фракциялау кальпаиннің цитозольде орналасқанын көрсетті. CAPNS1 арқылы реттелетін кальпаин активтілігінің артуы гипоксиялық жағдайда тромбоциттердің жоғары сезімталдығына елеулі үлес қосады. Мида μ кальпайн негізінен нейрондардың жасуша денесінде және дендриттерінде, аздап аксондар мен глиальды жасушаларда орналасса, ал m кальпайн глиальды жасушаларда және аздаған аксондарда табылған.
Although the physiological role of calpains is still poorly understood, they have been shown to be active participants in processes such as cell mobility and cell cycle progression, as well as cell type specific functions such as long term potentiation in neurons and cell fusion in myoblasts. Under these physiological conditions, a transient and localized influx of calcium into the cell activates a small local population of calpains (for example, those close to Ca2+ channels), which then advance the signal transduction pathway by catalyzing the controlled proteolysis of its target proteins. Other reported roles of calpains are in cell function, helping to regulate clotting and the diameter of blood vessels, and playing a role in memory. Calpains have been implicated in apoptotic cell death, and appear to be an essential component of necrosis. Detergent fractionation revealed the cytosolic localization of calpain. Enhanced calpain activity, regulated by CAPNS1, significantly contributes to platelet hyperreactivity under hypoxic environment. In the brain, while μ calpain is mainly located in the cell body and dendrites of neurons and to a lesser extent in axons and glial cells, m calpain is found in glia and a small number in axons.
Патология
Клеткадағы кальпандардың құрылымдық және функционалдық әртүрлілігі олардың көптеген аурулардың патогенезіне қатысты екенін көрсетеді. Кем дегенде екі жақсы белгілі генетикалық ауру және бір түрдегі қатерлі ісік тіндік ерекшеліктерімен байланысты. Дұрыс жұмыс істемеген жағдайда, сүтқоректілердің кальпайн 3 (сонымен қатар p94 деп аталады) гені аяқ-қолдың белдеуі бұлшықет дистрофиясының 2А типіне жауапты, кальпайн 10 – II типті қант диабетіне бейімділік гені ретінде анықталды, ал кальпайн 9 – асқазан қатерлі ісігін басушы ретінде танылды. Сонымен қатар, кальпандардың жоғары белсенділігі кальцийдің гомеостазының бұзылуымен байланысты бірқатар патологияларда байқалады, мысалы, Альцгеймер ауруы, катарактаның пайда болуы, сондай-ақ миокардтық ишемиядан, церебральдық (нейроникалық) ишемиядан, мидың жарақаттануынан және омыртқа миының зақымдануынан кейін туындайтын екіншілік дегенерация. Кальпайннің шамадан тыс мөлшері цереброваскулярлық оқиғадан (ишемиялық каскад кезінде) немесе мидың жарақаттануының кейбір түрлерінен, мысалы, диффузиялық аксоналдық зақымданудан туындаған Ca2+ ағыны нәтижесінде белсендірілуі мүмкін. Клеткадағы кальций концентрациясының артуы кальпайнды белсендіреді, бұл мақсатты және мақсат емес белоктардың реттелмеген протеолизіне және салдарынан туындайтын қайталанбайтын тіндік зақымдануға әкеледі. Шамадан тыс белсенді кальпайн цитоскелеттегі спектрин, микротубулалық кішібірліктер, микротубулалық байланысқан белоктар және нейрофиламенттер сияқты молекулаларды ыдыратады. Ол сондай-ақ иондық каналдарды, басқа ферменттерді, жасушалық адгезия молекулаларын және жасушалық беткі рецепторларды зақымдауы мүмкін. Бұл цитоскелет пен плазмалық мембрананың бұзылуына алып келуі мүмкін. Кальпайн аксондардың созылуынан зақымдалған натрий каналдарын да ыдыратуы мүмкін, бұл жасушаға натрийдің ағылуына себеп болады. Бұл өз кезегінде нейронның деполяризациясына және одан әрі Ca2+ ағынына әкеледі. Кальпайнды белсендірудің маңызды салдары – ишемиялық зақымданудан кейін жүректің жиырылу дисфункциясының дамуы. Ишемиялық миокардты қайта қанмен қамтамасыз ету кезінде жүрек жасушаларында (кардиомиоциттерде) кальцийдің артық жүктемесі немесе шамадан тыс мөлшері пайда болады. Кальцийдің артуы кальпайнды белсендіреді. Жақында кальпайн жоғары биіктіктегі вена тромбозын қан тақташаларының жоғары белсенділігін тудыру арқылы күшейтетіні анықталды. SJA6017, ABT 705253 және SNJ 1945. Кальпайн бас жарақаттан кейін мида бір айға дейін шығарылуы мүмкін және мұндай жарақаттардан кейін мидың кішіреюіне жауапты болуы мүмкін. Дегенмен, кальпайн жарақаттан кейін зақымдалған жерді жаңаруға көмектесетін "қайта құру" процесіне де қатысуы мүмкін.
The structural and functional diversity of calpains in the cell is reflected in their involvement in the pathogenesis of a wide range of disorders. At least two well known genetic disorders and one form of cancer have been linked to tissue specific calpains. When defective, the mammalian calpain 3 (also known as p94) is the gene product responsible for limb girdle muscular dystrophy type 2A, calpain 10 has been identified as a susceptibility gene for type II diabetes mellitus, and calpain 9 has been identified as a tumour suppressor for gastric cancer. Moreover, the hyperactivation of calpains is implicated in a number of pathologies associated with altered calcium homeostasis such as Alzheimer's disease, and cataract formation, as well as secondary degeneration resulting from acute cellular stress following myocardial ischemia, cerebral (neuronal) ischemia, traumatic brain injury and spinal cord injury. Excessive amounts of calpain can be activated due to Ca2+ influx after cerebrovascular accident (during the ischemic cascade) or some types of traumatic brain injury such as diffuse axonal injury. Increase in concentration of calcium in the cell results in calpain activation, which leads to unregulated proteolysis of both target and non target proteins and consequent irreversible tissue damage. Excessively active calpain breaks down molecules in the cytoskeleton such as spectrin, microtubule subunits, microtubule associated proteins, and neurofilaments. It may also damage ion channels, other enzymes, cell adhesion molecules, and cell surface receptors. This can lead to degradation of the cytoskeleton and plasma membrane. Calpain may also break down sodium channels that have been damaged due to axonal stretch injury, leading to an influx of sodium into the cell. This, in turn, leads to the neuron's depolarization and the influx of more Ca2+. A significant consequence of calpain activation is the development of cardiac contractile dysfunction that follows ischemic insult to the heart. Upon reperfusion of the ischemic myocardium, there is development of calcium overload or excess in the heart cell (cardiomyocytes). This increase in calcium leads to activation of calpain. Recently calpain has been implicated in promoting high altitude induced venous thrombosis by mediating platelet hyperactivation. SJA6017, ABT 705253, and SNJ 1945. Calpain may be released in the brain for up to a month after a head injury, and may be responsible for a shrinkage of the brain sometimes found after such injuries. However, calpain may also be involved in a "resculpting" process that helps repair damage after injury.