Кіріспе
Глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа (G6PD немесе G6PDH) – жасушалардың энергия өндіруіне қатысатын фермент. Глюкоза-6-фосфат + NADP+ + H2O → 6-фосфо-D-глюконо-1,5-лактон + NADPH + H+
Бұл фермент пентоза-фосфат жолына (суретті қараңыз) қатысады, бұл метаболизм жолы жасушаларға (мысалы, эритроциттерге) энергияны қамтамасыз етеді, қышқылдануға қарсы кофермент никотинамид аденин динуклеотид фосфатының (NADPH) деңгейін сақтап. NADPH өз кезегінде осы жасушалардағы глутатион деңгейін сақтайды, бұл қызыл қан жасушаларын сутек пероксиді сияқты қосылыстардан туындайтын тотығу зақымдарынан қорғайды. Саны жағынан маңыздысы – майлы қышқылдар немесе изопреноидтардың биосинтезіне қатысатын тіндер үшін NADPH өндірісі, мысалы, бауыр, сүт бездері, майлы тіндер және бүйрек үсті бездері. G6PD глюкоза-6-фосфатын окистендіре отырып NADP+-ді NADPH-қа дейін тотықсыздандырады. Глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа сонымен қатар гликолиздің бір түрі – Entner-Doudoroff жолындағы фермент болып табылады. Клиникалық тұрғыдан алғанда, G6PD-нің Х-хромосомаға байланысты генетикалық жетіспеушілігі адамды иммундық емес гемолитикалық анемияға бейім етеді. Адам G6PD аминқышқылдық тізбегі басқа түрлердің G6PD тізбектерімен 30%-дан астам сәйкес келеді. Адамда G6PD-ге кодтаушы бір геннің екі изоформасы бар. Сонымен қатар, осы гендегі мутациялар нәтижесінде кем дегенде 168 ауру тудыратын мутациялар анықталған. Бұл мутациялар негізінен аминоқышқылдардың алмасуына әкелетін қате мутациялар болып табылады, олардың кейбіреулері G6PD жетіспеушілігіне, ал басқалары айқын функционалдық өзгерістерге алып келмейді. Басқа түрлерде де G6PD-нің өзгеруі байқалады. Жоғары сатыдағы өсімдіктерде цитозольде, пластидтік стромада және пероксисомаларда орналасқан G6PDH-тың бірнеше изоформалары туралы хабарланған. Модификацияланған F420-ге тәуелді (NADP+-ге тәуелді емес) G6PD Mycobacterium tuberculosis-те табылды және туберкулезді емдеуде қызығушылық тудырады. Leuconostoc mesenteroides-те табылған бактериялық G6PD, G6P-ге қоса, 4-гидроксиноненалға да реакцияға түсуі дәлелденді.
Glucose 6 phosphate dehydrogenase (G6PD or G6PDH) is a cytosolic enzyme that catalyzes the chemical reaction
D glucose 6 phosphate + NADP+ + |H2O 6 phospho D glucono 1,5 lactone + NADPH + H+
This enzyme participates in the pentose phosphate pathway (see image), a metabolic pathway that supplies reducing energy to cells (such as erythrocytes) by maintaining the level of the reduced form of the co enzyme nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH). The NADPH in turn maintains the level of glutathione in these cells that helps protect the red blood cells against oxidative damage from compounds like hydrogen peroxide. Of greater quantitative importance is the production of NADPH for tissues involved in biosynthesis of fatty acids or isoprenoids, such as the liver, mammary glands, adipose tissue, and the adrenal glands. G6PD reduces NADP+ to NADPH while oxidizing glucose 6 phosphate. Glucose 6 phosphate dehydrogenase is also an enzyme in the Entner–Doudoroff pathway, a type of glycolysis. Clinically, an X linked genetic deficiency of G6PD makes a human prone to non immune hemolytic anemia. Human G6PD has over 30% identity in amino acid sequence to G6PD sequences from other species. Humans also have two isoforms of a single gene coding for G6PD. Moreover, at least 168 disease causing mutations in this gene have been discovered. These mutations are mainly missense mutations that result in amino acid substitutions, and while some of them result in G6PD deficiency, others do not seem to result in any noticeable functional differences. Other species experience a variation in G6PD as well. In higher plants, several isoforms of G6PDH have been reported, which are localized in the cytosol, the plastidic stroma, and peroxisomes. A modified F420 dependent (as opposed to NADP+ dependent) G6PD is found in Mycobacterium tuberculosis, and is of interest for treating tuberculosis. The bacterial G6PD found in Leuconostoc mesenteroides was shown to be reactive toward 4 hydroxynonenal, in addition to G6P.
Фермент құрылымы
G6PD әдетте екі бірдей мономердің димері ретінде кездеседі (негізгі суретті қараңыз). Екінші жағынан, NADP+ құрылымдық орында болуы димерлердің димеризациялануын ынталандырып, фермент тетрамерлерін қалыптастыратыны көрсетілді және NADPH қажет болатын май қышқылдарының синтезін тежеуге мүмкін. G6PD лизин 403 (Lys403) – эволюциялық тұрақты қалдық – ацетилдену арқылы теріс реттеледі. K403 ацетилденген G6PD белсенді димерлерді құра алмайды және толық белсенділік жоғалтады. Механизмдік тұрғыдан алғанда, Lys403 ацетилденуі NADP+ құрылымдық орынға NADP+ енуіне кедергі келтіреді, бұл ферменттің тұрақтылығын төмендетеді. Жасушалар сыртқы тотығу стимулдарын сезініп, SIRT2-ге тәуелді түрде G6PD ацетилденуін азайтады. SIRT2-нің деацетилдеуі және G6PD-ні белсендіруі пентоза фосфат жолын стимуляциялап, тотығу зақымдануына қарсы тұру және егешкілердің эритроциттерін қорғау үшін цитозольдік NADPH-ты қамтамасыз етеді. Регуляция генетикалық жолдар арқылы да жүзеге асуы мүмкін. G6PDH изоформасы транскрипция және посттранскрипция факторларымен реттеледі. Сонымен қатар, G6PD транскрипция факторы гипоксиялық индукцияланатын фактор 1 (HIF1) арқылы белсендірілетін гликолиздік ферменттердің бірі болып табылады. Глюкоза-6-фосфат дегидрогеназаның жетіспеушілігі дүние жүзінде кең таралған және инфекция, фава бұршағын жеу немесе кейбір дәрі-дәрмектерге (антибиотиктерге, қызу төмендеткіштерге және безгекке қарсы препараттарға) реакция кезінде жедел гемолитикалық анемияға әкеледі. Жасушалардың өсуі мен көбеюіне G6PD әсер етеді. Фармакологиялық түрде G6PD-ні жою сүт безі қатерлі ісігі жасушаларының антрациклиндерге қарсы тұруын жеңуге көмектеседі. G6PD ингибиторлары қатерлі ісіктер мен басқа да жағдайларды емдеу үшін зерттеліп жатыр. In vitro жасуша көбеюіне жасалған талдау G6PD ингибиторлары – DHEA (дегидроэпиандростерон) және ANAD (6-аминоникотинамид) AML жасушаларының өсуін тиімді түрде азайтатынын көрсетеді. G6PD жіті миелоидты лейкемияда K403 орнында гипометилденген, ал SIRT2 G6PD-ні белсендіріп, NADPH өндірісін арттырады және лейкемиялық жасушалардың көбеюін стимуляциялайды.