Введение

Фермент, участвующий в производстве энергии клетками.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD или G6PDH) – цитозольный фермент, катализирующий химическую реакцию: D-глюкозо-6-фосфат + NADP+ + H2O → 6-фосфо-D-глюконо-1,5-лактон + NADPH + H+.

Этот фермент участвует в пентозофосфатном пути (см. рисунок), метаболическом пути, обеспечивающем клетки (такие как эритроциты) восстановительной энергией путем поддержания уровня восстановленной формы кофермента никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH). NADPH, в свою очередь, поддерживает уровень глутатиона в этих клетках, что помогает защитить красные кровяные клетки от окислительного повреждения соединениями, такими как перекись водорода. Более значимым с количественной точки зрения является производство NADPH для тканей, участвующих в биосинтезе жирных кислот или изопреноидов, таких как печень, молочные железы, жировая ткань и надпочечники. G6PD восстанавливает NADP+ до NADPH, окисляя глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа также является ферментом в пути Энтнера — Дудороффа, разновидности гликолиза. Клинически, генетический дефицит G6PD, сцепленный с X-хромосомой, предрасполагает человека к неиммунной гемолитической анемии. Аминокислотная последовательность человеческого G6PD имеет более чем 30% идентичности с последовательностями G6PD других видов. У человека также существует две изоформы одного гена, кодирующего G6PD. Кроме того, было обнаружено не менее 168 мутаций в этом гене, вызывающих заболевания. Эти мутации в основном являются миссенс-мутациями, приводящими к замене аминокислот, и в то время как некоторые из них вызывают дефицит G6PD, другие, по-видимому, не приводят к заметным функциональным различиям. Вариации в G6PD наблюдаются и у других видов. У высших растений описано несколько изоформ G6PDH, локализованных в цитозоле, пластидной строме и пероксисомах. Модифицированный G6PD, зависимый от F420 (в отличие от NADP+-зависимого), обнаружен в Mycobacterium tuberculosis и представляет интерес для лечения туберкулеза. Бактериальный G6PD, обнаруженный в Leuconostoc mesenteroides, показал реактивность не только с G6P, но и с 4-гидроксиноненалем.

Структура фермента

G6PD обычно встречается в виде димера, состоящего из двух идентичных мономеров (см. основное изображение). С другой стороны, было показано, что присутствие NADP+ в структурном центре способствует димеризации димеров с образованием тетрамерной формы фермента и может являться ингибированием продукта в синтезе жирных кислот, которому необходим NADPH. G6PD подвергается негативной регуляции посредством ацетилирования в лизине 403 (Lys403) – эволюционно консервативном остатке. Ацетилированный G6PD в K403 не способен образовывать активные димеры и демонстрирует полную потерю активности. Механически, ацетилирование Lys403 стерически препятствует связыванию NADP+ со структурным центром NADP+, что снижает стабильность фермента. Клетки распознают внеклеточные окислительные стимулы и снижают ацетилирование G6PD посредством SIRT2-зависимого механизма. Деацетилирование и активация G6PD, опосредованные SIRT2, стимулируют пентозофосфатный путь для обеспечения цитозольного NADPH, необходимого для нейтрализации окислительного повреждения и защиты эритроцитов мыши. Регуляция также может осуществляться через генетические пути. Изоформа G6PDH регулируется факторами транскрипции и посттранскрипции. Кроме того, G6PD является одним из ряда гликолитических ферментов, активируемых транскрипционным фактором, индуцированным гипоксией 1 (HIF1). Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы широко распространен во всем мире и вызывает острую гемолитическую анемию при простой инфекции, употреблении бобов фава или взаимодействии с определенными лекарственными препаратами, антибиотиками, жаропонижающими и противомалярийными средствами. Рост и пролиферация клеток зависят от G6PD. Фармакологическое подавление G6PD показало способность преодолевать перекрестную устойчивость клеток рака молочной железы к антрациклинам. Ингибиторы G6PD изучаются для лечения рака и других заболеваний. Анализ пролиферации клеток in vitro показывает, что ингибиторы G6PD, ДГЭА (дегидроэпиандростерон) и АНАД (6-аминоникотинамид), эффективно снижают рост клеточных линий ОМЛ. При острой миелоидной лейкемии G6PD гипометилируется в K403, SIRT2 активирует G6PD для усиления продукции NADPH и стимуляции пролиферации клеток лейкемии.