Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Интерферон тау (IFNτ, IFNT) – бір тізбекті аминқышқылдарынан тұратын I типті интерферон. IFN τ алғаш рет шайнаушыларда аналық жүктілікті тану сигналы ретінде табылды және бастапқыда қой трофобласты протеині 1 (oTP 1) деп аталды. Оның сүтқоректілердің жатырында көптеген физиологиялық функциялары бар, сондай-ақ, жартылай аллогенді ұрықтың трофектодермасын аналық иммундық жүйеден қорғауға көмектесетін қабынуға қарсы әсері де бар. IFN τ гендері тек Артидактилалар отрядына жататын шайнаушыларда ғана кездеседі, және IFN τ-ның бірнеше полиморфизмі мен түрлі нұсқалары анықталды. IFN τ адамдарда өндірілмейтіні көрсетілгенімен, адам және егежкөз жасушалары оның әсеріне жауап береді. IFN τ, IFN α сияқты, IFN рецепторларына байланысады және STAT1, STAT2 және Tyk2 арқылы ішкі жасушалық сигналдауды қозғастырады. Бұл вирусқа қарсы және иммуномодуляторлық цитокиндердің, оның ішінде IL-4, IL-6 және IL-10 өндірілуіне алып келеді.
Interferon tau (IFNτ, IFNT) is a Type I interferon made of a single chain of amino acids. IFN τ was first discovered in ruminants as the signal for the maternal recognition of pregnancy and originally named ovine trophoblast protein 1 (oTP 1). It has many physiological functions in the mammalian uterus, and also has anti inflammatory effect that aids in the protection of the semi allogeneic conceptus trophectoderm from the maternal immune system. IFN τ genes have only been found in ruminants that belong to the Artidactyla order, and multiple polymorphisms and several variants of IFN τ have been identified. Although IFN τ has been shown not to be produced in humans, both human and mouse cells respond to its effects. IFN τ binds to the same IFN receptors as IFN α and induces intracellular signalling through STAT1, STAT2, and Tyk2. This leads to the production of antiviral and immunomodulatory cytokines, including IL 4, IL 6, and IL 10.
Құрылымы
IFN τ 172 аминқышқылынан тұрады, екі дисульфидтік байланысы бар (1–99, 29–139) және аминдық терминаль пролиннен тұрады. Басқа I типті интерферондар сияқты, IFN τ интерферон альфа/бета рецепторына (IFNAR) байланысады. Оның молекулалық салмағы гликозилдеу деңгейіне байланысты 19-24 кДа аралығында болады. IFN τ-ның барлық варианттары гликозилденген емес. Ірі қара малдың IFN τ ASN78 орнында N-гликозилденген, ешкінің IFN τ гликозилденбеген және гликозилденген формалардың комбинациясы, ал қойдың IFN τ гликозилденбеген. Рецепторға байланысу орны C-терминальда, ал биологиялық белсенді орны N-терминальда орналасқан. Басқа интерферондармен салыстырғанда, IFN τ IFN ω-мен шамамен 75% гомологияны бөліседі, ол сүтқоректілерде кеңінен таралған. Дегенмен, Southern blot талдауы және геномдық секвенирлеу деректері IFN τ-ны кодтайтын гендерді тек қанағаттандыратын жануарлар түрінде ғана табуға болатынын көрсетті. Зерттеулер сонымен қатар плаценталық трофобласт жасушаларындағы адам трофобласт IFN мен IFN τ арасында 85% тізбек сәйкестігін көрсетеді.
IFN τ consists of 172 amino acids with two disulfide bridges (1–99, 29–139) and amino terminal proline. Similar to other Type I interferons, IFN τ binds to the Interferon alpha/beta receptor (IFNAR). Its molecular weight is between 19 and 24 kDa, depending on glycosylation state. Not all variants of IFN τ are glycosylated. Bovine IFN τ is N glycosylated at ASN78, caprine IFN τ is a combination between nonglycosylated and glycosylated forms and ovine IFN τ is not glycosylated. Receptor binding site can be found at the C terminus, biologically active site is located at the N terminus. Compared to other interferons, IFN τ shares about 75% of its identity to IFN ω, which can be found quite commonly in mammals. However, Southern blot analysis and genome sequencing data proved that genes encoding IFN τ can be found only in ruminant species. Studies also show 85% sequence identity between human trophoblast IFN in placental trophoblast cells and IFN τ.
Функциясы мен биологиялық белсенділігі
IFN τ - қойдың жүктілігі кезінде трофобласт және эндометрий жасушаларымен тұрақты түрде бөлінеді. Оның секрециясы шамамен он күні шамасында басталып, 13 және 16 күндер аралығында артады, осы кезде ең жоғары деңгейге жетеді, ал жүктіліктің 24-ші күнінен кейін тоқтатылады. IFN τ жүктілікті тану үшін сары денеде прогестерон өндірісінің деңгейін сақтауда маңызды рөл атқарады және прогестеронмен бірге жатыр қуысына қоректік заттардың тасымалына жауапты гендердің экспрессиясын арттырады, гематопоэз және ангиогенез үшін өсу факторларын, сондай-ақ имплантация мен плацентация үшін қажетті басқа да молекулаларды арттырады. Онда эндокриндік және паракриндік әсерлер, нейтрофильдерді қоса алғанда, бірнеше жасушаларға иммуномодуляциялық әсер, эндометрийге антипролиферативтік, антилютеолитикалық және иммуносупрессивтік әсерлер бар. IFN τ, IFNAR жасушалық мембраналық рецепторына байланысып, оның IFNAR1 және IFNAR2 суббірліктерінің димеризациясын тудырады, бұл канондық және канондық емес сигналдық жолдардың белсендірілуіне әкеледі. Канондық жолға Janus киназа сигналдық трансдукторы және транскрипциялық интерферондық реттегіш фактордың (JAK-STAT-IRF) сигналдық жолы кіреді. Бұл классикалық интерферонмен стимуляцияланған гендердің (ISG) индукциясына әкеледі. Канондық емес сигналдық жолға митогенді белсендірген протеинкиназа (MAPK) және фосфатидилинозитол 3-киназа тимома вирустық протоонкогені 1 (PI3K-AKT1) каскадтары кіреді. IFN τ сонымен қатар IL-6 және IL-8 интерлейкиндерінің экспрессиясын стимуляциялай алады. Алайда, бұл механизм STAT1-ге емес, STAT3-ке тәуелді. Қойдың IFN τ синтетикалық гені Pichia pastoris ашытқы жүйесі арқылы жасалды. Рекомбинантты IFN τ, табиғи IFN τ сияқты, вирусқа қарсы, антилютеолитикалық және иммуносупрессивтік қасиеттерге ие болды. IFN τ-ның әсері тек шайнаушы жануарлар мен жүктілікке ғана шектелмейді, сондықтан оның қабынуға қарсы қасиеттері диабетті емдеу үшін зерттелді. Ауызға, ішке немесе тері астына IFN τ енгізілген NOD егеуқұйрықтары диабеттің дамуын кешіктірді немесе тоқтатты. IFN τ, in vitro жағдайында адамның иммуножеткіліксіздік вирусының көбеюін адамның IFN α-сынан гөрі тиімдірек тежейді. IFN τ адам макрофагтарындағы жасушаішілік HIV РНК деңгейін төмендетіп, вирустық РНК-ның провирустық ДНК-ға кері транскрипциялануын тежеді. Жеке N-терминалдарының рецепторларға қатысты таңдаулылығының және рецепторларға байланысу күшінің айырмашылығына байланысты, IFN τ, IFNT α-ға қарағанда әлдеқайда аз цитотоксикалық әсерге ие. Алайда, IFN τ жоғары түрлік ерекшелікке ие, бұл оны басқа түрге енгізген кезде биологиялық белсенділіктің айтарлықтай төмендеуіне әкелуі мүмкін.
IFN τ is constitutively secreted by trophoblast and endometrial cells during ovine pregnancy. Its secretion begins around tenth day and increases between days 13 and 16, when it reaches its peak, and then stopping after day 24 of pregnancy. IFN τ is essential to maintain the levels of progesterone production by the corpus luteum for the maternal recognition of pregnancy, and together with progesterone increases expression of genes for transport of nutrients into the uterine lumen, growth factors for hematopoiesis and angiogenesis and other molecules that are crucial for implantation and placentation. It has both endocrine and paracrine effects, immunomodulatory influence on several types of cells including neutrophils, and antiproliferative, antiluteolytic and immunosuppressive effects on the endometrium. IFN τ binds to IFNAR cell membrane receptor and induces dimerization of its subunits, IFNAR1 and IFNAR2, which leads to activation of canonical and noncanonical signaling pathways. The canonical pathway involves Janus kinase signal transducer and activator of transcription interferon regulatory factor (JAK STAT IRF) signaling. This leads to induction of classical interferon stimulated genes (ISGs). The noncanonical signaling pathway includes mitogen activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3 kinase thymoma viral proto onco gene 1 (PI3K AKT1) cascades. IFN τ can also stimulate expression of interleukins IL 6 and IL 8. However, the mechanism is not STAT1, but STAT3 dependent. Synthetic gene for ovine IFN τ was produced using Pichia pastoris yeast system. The recombinant IFN τ had the same antiviral, antiluteolytic and immunosuppressive properties as native IFN τ. Since the effects of IFN τ are not limited to ruminants and pregnancy, it has been studied for its anti inflammatory properties as a treatment for diabetes. NOD mice that were treated with IFN τ, which was administered either orally, intraperitoneally, or subcutaneously, have shown delayed or even inhibited development of diabetes. IFN τ is able to inhibit human immunodeficiency virus replication in vitro more effectively than human IFN α. It was observed that IFN τ decreased intracellular HIV RNA in human macrophages and inhibited reverse transcription of viral RNA into proviral DNA. Because of difference in both selectivity of individual N termini towards receptors and different degree of receptor avidity, IFN τ displays much less cytotoxicity than IFNT α. However, IFN τ has high species specificity which can cause a significant decrease in biological activity when administered to another species.