P-селектин: Қан тамырлары мен тромбоциттердегі жасушалардың адгезиялық молекуласы
P-selectin
P-селектин (CD62P): эндотелий және тромбоциттердегі жасушалардың адгезиялық молекуласы. Қан тамырларының қабынуында маңызды рөл атқарады. SELP генімен кодталады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
1-типті трансмембраналық белок
Type 1 transmembrane protein
P-селектин – адамдарда SELP генімен кодталатын 1-типті трансмембраналық белок. P-селектин қан тамырларының ішкі бетін астарлаған белсенді эндотелий жасушаларының және белсенді тромбоциттердің бетінде жасушалардың жабысу молекуласы (CAM) ретінде қызмет етеді. Белсенділенбеген эндотелий жасушаларында ол Вейбель-Паладе денелері деп аталатын гранулаларда сақталады. Белсенділенбеген тромбоциттерде P-селектин α-гранулаларда сақталады. P-селектиннің басқа да атаулары: CD62P, Гранулалық мембраналық протеин 140 (GMP 140) және Тромбоциттердің белсенуіне тәуелді грануладан сыртқы мембраналық протеин (PADGEM). Ол алғаш рет 1989 жылы эндотелий жасушаларында анықталды.
P selectin is a type 1 transmembrane protein that in humans is encoded by the SELP gene. P selectin functions as a cell adhesion molecule (CAM) on the surfaces of activated endothelial cells, which line the inner surface of blood vessels, and activated platelets. In unactivated endothelial cells, it is stored in granules called Weibel Palade bodies. In unactivated platelets P selectin is stored in α granules. Other names for P selectin include CD62P, Granule Membrane Protein 140 (GMP 140), and Platelet Activation Dependent Granule to External Membrane Protein (PADGEM). It was first identified in endothelial cells in 1989.
Гендер мен реттеу
P селектин 1q21 q24 хромосомасында орналасқан, 50 кб-дан асады және адамда 17 экзонды қамтиды. P селектин мегакариоттарда (тромбоциттердің алғашқы жасушалары) және эндотелийлік жасушаларда тұрақты түрде экспрессияланады. P селектин экспрессиясы екі бөлек механизм арқылы шақырылады. Біріншіден, P селектин мегакариоттар мен эндотелийлік жасушалармен синтезделеді, онда ол секреторлық гранулалардың мембраналарына сұрыпталады. Мегакариоттар мен эндотелийлік жасушалар тромбин сияқты стимуляторлармен белсендірілген кезде, P селектин гранулалардан плазмалық мембранаға жылдам көшіріледі. Екіншіден, ісік некрозы факторы a (TNF a), LPS және интерлейкин 4 (IL 4) сияқты қабыну медиаторлары P селектин мРНҚ және белок деңгейлерін арттырады. TNF a және LPS егешкілердегі модельдерде мРНҚ және белок деңгейлерін арттырса да, олар адам эндотелийлік жасушаларындағы мРНҚ-ға әсер етпейді, ал IL 4 екі түрде де P селектиннің транскрипциясын арттырады. P селектиннің жоғары синтезі белокты жасуша бетіне жеткізуде маңызды рөл атқарады. Ишемиялық инсультпен ауыратын науқастарда плазмадағы P селектин концентрациясы плазминоген активаторының ингибиторы 1-нің және тіндік плазминоген активаторының белсенділігімен жоғары корреляцияланғандығы хабарланды.
P selectin is located on chromosome 1q21 q24, spans > 50 kb and contains 17 exons in humans. P selectin is constitutively expressed in megakaryocytes (the precursor of platelets) and endothelial cells. P selectin expression is induced by two distinct mechanisms. First, P selectin is synthesized by megakaryocytes and endothelial cells, where it is sorted into the membranes of secretory granules. When megakaryocytes and endothelial cells are activated by agonists such as thrombin, P selectin is rapidly translocated to the plasma membrane from granules. Secondly, increased levels of P selectin mRNA and protein are induced by inflammatory mediators such as tumor necrosis factor a (TNF a), LPS, and interleukin 4 (IL 4). Although TNF a and LPS increase levels of both mRNA and protein in murine models, they do not appear to affect mRNA in human endothelial cells, while IL 4 increases P selectin transcription in both species. The elevated synthesis of P selectin may play an important role in the delivery of protein to the cell surface. In ischemic stroke patients, plasma P selectin concentration was reported to be highly correlated to plasminogen activator inhibitor 1 activity and tissue plasminogen activator activity.
Құрылымы
P-селектин эндотелий жасушаларында және тромбоциттерде табылады, онда ол Weibel-Palade денелерінде және α-түйіршіктерінде сақталады. IL-4 және IL-13 сияқты қабыну цитокиндерінің әсеріне жауап ретінде P-селектин эндотелий жасушаларының плазмалық мембранасына транслокацияланады. P-селектиннің жасушадан тыс аймағы, басқа селектин түрлері сияқты, үш түрлі доменнен тұрады: N-терминалындағы C-типті лектинге ұқсас домен, EGF-ге ұқсас домен және комплемент байланыстырушы ақуыздарға ұқсас домендер (комплементті реттеуші ақуыздар сияқты: CRP), олардың қысқа консенсус қайталанулары (~60 аминқышқылы) бар. Клеткадан тыс аймақтағы селектин түрін ерекшелейтін негізгі белгі – КРП қайталануларының саны. Адамда P-селектинде тоғыз қайталану болса, E-селектинде алты, ал L-селектинде тек екі қайталану бар. P-селектин трансмембраналық аймаққа бекітілген, одан кейін қысқа цитоплазмалық құйрық аймағы орналасқан.
P selectin is found in endothelial cells and platelets where it is stored in Weibel Palade bodies and α granules, respectively. In response to inflammatory cytokines such as IL 4 and IL 13, P selectin is translocated to the plasma membrane in endothelial cells. The extracellular region of P selectin is composed of three different domains like other selectin types; a C type lectin like domain in the N terminus, an EGF like domain and a complement binding protein like domains (same as complement regulatory proteins: CRP) having short consensus repeats (~60 amino acids). The number of CRP repeats is the major feature differentiating the type of selectin in extracellular region. In human, P selectin has nine repeats while E selectin contains six and L selectin has only two. P selectin is anchored in transmembrane region that is followed by a short cytoplasmic tail region.
Лиганд
P селектин үшін негізгі лиганд - P селектин гликопротеин лиганд 1 (PSGL 1), ол дерлік барлық лейкоциттерде кездеседі, бірақ P селектин гепаран сульфаты мен фукоидандарға да байланысады. PSGL 1 нейтрофилдер, эозинофилдер, лимфоциттер және моноциттер сияқты әртүрлі гематопоэтикалық жасушаларда орналасқан, онда ол осы жасушалардың тікелей байланысуын және жабысуын қамтамасыз етеді. Дегенмен, PSGL 1 P селектинге ғана тән емес, E және L селектиндері үшін де лиганд ретінде жұмыс істей алады.
The primary ligand for P selectin is P selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL 1) which is expressed on almost all leukocytes, although P selectin also binds to heparan sulfate and fucoidans. PSGL 1 is situated on various hematopoietic cells such as neutrophils, eosinophils, lymphocytes, and monocytes, in which it mediates tethering and adhesion of these cells. However, PSGL 1 is not specific for P selectin, as it can also function as a ligand for both E and L selectin.
Функция
Р-селектин қабыну кезінде зақымдалған жерге лейкоциттердің (ақ қан жасушаларының) бастапқы жиналуында маңызды рөл атқарады. Қабыну кезінде эндотелий жасушалары гистамин немесе тромбин сияқты молекулалармен белсендірілгенде, Р-селектин жасуша ішіндегі орнынан эндотелий жасушасының бетіне көшеді. Тромбин – эндотелий жасушаларының Р-селектинді босатуын күшейтуге қабілетті бір триггер, ал соңғы зерттеулер Р-селектинді босатуға қатысатын қосымша Ca2+ тәуелсіз жол бар екенін көрсетеді. Эозинофилдер мен нейтрофилдердегі Р-селектиннің лигандтары ұқсас сиалилденген, протеазаға сезімтал, эндобета-галактозидазаға төзімді құрылымдар болып табылады, бұл E-селектин үшін хабарланғандардан айқын ерекшеленеді және қабыну реакциясы кезінде Р-селектин мен E-селектиннің әртүрлі рөлдерін көрсетеді. Р-селектин қан тамырларының зақымдалған аймақтарында тромбоциттердің жиналуы мен агрегациясында да маңызды. Тыныш күйдегі тромбоцитте Р-селектин α-гранулалардың ішкі қабырғасында орналасқан. Тромбоциттердің белсенділігі (тромбин, II типті коллаген және АДФ сияқты агонисттер арқылы) «мүшелік ауысуға» әкеледі, онда тромбоциттер α және тығыз гранулаларды босатады, ал гранулалардың ішкі қабырғалары жасуша сыртында көрінеді. Содан кейін Р-селектин тромбоцит фибрині және тромбоцит-тромбоцит байланысы арқылы тромбоцит агрегациясын күшейтеді. Р-селектин әлі толық сипатталмаған бекіту ақуыздары арқылы актин цитоскелетіне бекітіледі.
P selectin plays an essential role in the initial recruitment of leukocytes (white blood cells) to the site of injury during inflammation. When endothelial cells are activated by molecules such as histamine or thrombin during inflammation, P selectin moves from an internal cell location to the endothelial cell surface. Thrombin is one trigger which can stimulate endothelial cell release of P selectin and recent studies suggest an additional Ca2+ independent pathway involved in the release of P selectin. Ligands for P selectin on eosinophils and neutrophils are similar sialylated, protease sensitive, endo beta galactosidase resistant structures, clearly different from those reported for E selectin, and suggest disparate roles for P selectin and E selectin during recruitment during inflammatory responses. P selectin is also very important in the recruitment and aggregation of platelets at areas of vascular injury. In a quiescent platelet, P selectin is located on the inner wall of α granules. Platelet activation (through agonists such as thrombin, Type II collagen and ADP) results in "membrane flipping" where the platelet releases α and dense granules and the inner walls of the granules are exposed on the outside of the cell. The P selectin then promotes platelet aggregation through platelet fibrin and platelet platelet binding. P selectin attaches to the actin cytoskeleton through anchor proteins that are still poorly characterized.
Қатерлі ісікке әсері
P селектиннің ісік метастаздарындағы рөлі E селектинге ұқсас. P селектин стимуляцияланған эндотелий жасушаларының және белсендірілген тромбоциттердің бетінде экспрессияланады, қатерлі ісік жасушаларының метастаздау үшін қан тамырларына енуіне көмектеседі және тиісінше жергілікті өсу факторларын қамтамасыз етеді. Сонымен қатар, тромбоциттер ісік жасушаларымен және лейкоциттермен тамырларда кешендер құрастыру арқылы ісік метастаздарын жеңілдетеді, осылайша макрофагтардың оларды тануына кедергі келтіреді. Бұл ісік микроэмболиясының алысқан органдарға орналасуына ықпал етеді деп саналады. In vivo жануарлар тәжірибелерінде қан айналымындағы тромбоциттердің азаюы қатерлі ісік метастаздарын азайтатынын көрсетті. Ісік жасушаларының бетінде экспрессияланатын сиалиленген Льюис x (sLe(x)) олигосахариді E селектин және P селектинмен танылады, бұл ісік метастаздарында маңызды рөл атқарады. Алайда, 4T1 сүт безі ісігінің жасушаларында E селектин реактивтілігі sLe(x) тәуелді, ал P селектин реактивтілігі sLe(x) тәуелсіз, бұл P селектин байланысы Ca2+ тәуелсіз және сульфатталуға тәуелді екенін көрсетеді. Сульфатталған лигандтардың бірі – хондроитин сульфаты, гликозаминогликан (GAG) түрі. Оның ісік метастаздарындағы әрекеті ісік метастаздарын тоқтату үшін гепарин қосылуы арқылы зерттелді. GAG-тардан басқа, муцин P селектин арқылы ісік метастаздарында маңызды рөл атқарады. Муцинды іріктеп алу нәтижесінде P селектин мен тромбоциттер арасындағы өзара әрекеттесу in vivo және in vitro жағдайында азайды. Клиникалық сынақтарда гепариннің ісік прогрессиясына айқын әсері көрсетілгенімен, гепариннің қатерлі ісікке қарсы препарат ретінде қолданылуы оның қан кетудің жағымсыз салдарына әкелу қаупіне байланысты шектеулі. Осы себептерге байланысты, P селектинді бағыттайтын жаңа қосылыстарды әзірлеу қатерлі ісік терапиясы үшін маңызды болып табылады. Олардың ішінде, жартылай синтетикалық сульфатталған триманоза C-C байланысты димерлердің (STMC) P селектинге қатысты тежегіш әрекеті in vivo жануарлар моделінде ісік метастаздарын баяулату арқылы көрсетілді, бұл ісік жасушасы мен эндотелий жасушасы арасындағы өзара әрекеттесуді тежеу ісіктің таралуын тоқтату үшін маңызды екенін көрсетеді.
P selectin has a functional role in tumour metastasis similar to E selectin. P selectin is expressed on the surface of both stimulated endothelial cells and activated platelets, and helps cancer cells invade into the bloodstream for metastasis and provides local multiple growth factors, respectively. Moreover, platelets facilitate tumor metastasis by forming complexes with tumour cells and leukocytes in the vasculature, thus preventing recognition by macrophages. This is thought to contribute to the seeding of tumour microemboli in distant organs. In vivo mice experiments have shown that a reduction in circulating platelets could reduce cancer metastasis. The oligosaccharide sialylated Lewis x (sLe(x)) is expressed on the surface of tumor cells and can be recognized by E selectin and P selectin, playing on a key role in metastasis of the tumor. However, in the 4T1 breast cancer cell line, E selectin reactivity is sLe(x) dependent while P selectin reactivity is sLe(x) independent, suggesting P selectin binding is Ca2+ independent and sulfation dependent. One of the sulfated ligands is chondroitin sulfate, a type of glycosaminoglycan (GAG). Its activity in tumor metastasis has been probed by the addition of heparin that functions to blocks tumor metastasis. In addition to GAGs, mucin is of interest in P selectin mediated tumor metastasis. Selective removal of mucin results in reduced interaction between P selectin and platelets in vivo and in vitro. Despite a striking effect of heparin on tumor progression shown in a number of clinical trials, the use of heparin as anti cancer agent is limited because of its risk, which might induce adverse bleeding complications. Given those reasons, development of new compounds that target P selectin is now emerging for cancer therapy. Among them, the inhibitory activity of semisynthetic sulfated tri mannose C C linked dimers (STMCs) to P selectin was shown by the attenuation of tumor metastasis in vivo animal model, indicating the inhibition of interaction between tumor cell and endothelial cell is significant for blocking tumor dissemination.
Есірткі нысанасы ретінде
Кризанлизумаб – P селектинге қарсы моноклоналдық антидене. Novartis компаниясы 2019 жылдың 15 қарашасында серпалы жасушалы ауруы бар пациенттердегі вазо-окклюзивті дағдарыс көрсеткіші бойынша мақұлдады.
Crizanlizumab is a monoclonal antibody against P selectin. which has now been approved by Novartis on November 15, 2019 for the indication of vaso occlusive crisis in sickle cell patients.