Кіріспе

Энзимдер класы

Митогендік белсендірілген белок (MAP) киназа киназа (MAPKKK, Соңында, MAPKKK бірнеше жолдар тізбегіне қатысқандықтан, ол қатерлі ісік, амилоидоз және нейродегенеративті ауруларға қарсы терапиялық мақсат ретінде қолданылады. Адамда MAP киназа киназаларын кодтайтын кем дегенде 19 ген бар:

MAP3K1 (aka MEKK1)
MAP3K2 (aka MEKK2)
MAP3K3 (aka MEKK3)
MAP3K4 (aka MEKK4)
MAP3K5 (aka ASK1)
MAP3K6 (aka ASK2)
MAP3K7 (aka MEKK7) (aka TAK1)
MAP3K8 (aka TPL2 немесе Tpl2)
MAP3K9
MAP3K10
MAP3K11 (aka MEKK11) (aka MLK3)
MAP3K12 (aka MUK)
MAP3K13 (aka LZK)
MAP3K14
MAP3K15
MAP3K16 (aka TAO1 немесе TAOK1)
MAP3K17 (aka TAO2 немесе TAOK2)
MAP3K18 (aka TAO3 немесе TAOK3)
RAF1
BRAF
ARAF
ZAK (aka MLTK)

MAPKKK кластары және олардың функциялары

MAPKKK-тың бірнеше кластары бар, олардың барлығы MAP киназаларынан жоғары орналасқан. MAP киназаларының үш негізгі класы бар және олар тиісті MAPKKK-тармен реттеледі. Бұл MAP киназаларына клеткадан тыс реттелетін киназалар (ERK), c Jun N терминалды киназалар (JNK) және p38 MAP киназасы жатады. ERK-тар Raf MAPKKK-тар отбасымен реттеледі және жасушаның өсуі, дифференциациясы және мейоз үшін жауапты. Ең жақсы сипатталған MAP3K-тардың бірі – онкогенді RAF отбасының мүшелері (RAF1, BRAF, ARAF), олар митогенді ras сигналдауының эффекттері болып табылады және ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) жолын MEK1 (MAP2K1) және MEK2 (MAP2K2) белсендіру арқылы қосады. JNK-лар MEKK 1/4, MLK 2/3 және ASK 1 MAPKKK-тармен реттеледі. p38 MAPK MEKK 1/4 және TAO 1/2 MAPKKK отбасылары арқылы реттеледі және қабыну, апоптоз, жасуша дифференциациясы және жасуша циклын реттеуге жауапты. Қай каскадтың іске қосылатыны сигналдың түріне, байланыстың күшіне және байланыстың ұзақтығына байланысты анықталады. MEKK1 өзінің активаторы SEK1 (MAP2K4) фосфорилденуі арқылы MAPK8/JNK-ны белсендіреді. MAP3K3 тікелей MAPK8/JNK және клеткадан тыс сигналды реттейтін протеинкиназа (ERK) жолдарын SEK және MEK1/2 белсендіру арқылы реттейді; ол p38 жолын реттемейді. MAP3K7 (TAK1) өсу факторы бета (TGFβ) арқылы транскрипцияны реттеуге қатысады.

MAPKKK-ны қосу және өшіру

MAPKKK-ны белсендіретін ең жоғары ағымдық стимулдар стресс немесе өсу факторлары болып табылады. Бұған митогендер, қабыну цитокиндері, ЭР стресі, тотығу стресі, ультракөк сәулеленуі және ДНК зақымдануы жатады. Көптеген MAPKKK GPCR арқылы белсендіріледі, онда стимулдан сигнал GPCR-ге байланысады және g ақуызының ГТФаза активтілігі төменгі ағындағы MAPKKK-ны белсендіреді. MAPKKK-ның басқа да механизмдері бар. Мысалы, MAPKKK ASK 1 ісік некрозы факторына тән рецепторлы тирозинкиназа арқылы белсендіріледі. MAPKKK серин/треонин қалдықтарына фосфат тобын қосу арқылы белсендірілетіндіктен, олар фосфатаза арқылы деактивацияланады. ASK 1 реттеуінде қолданылатын кең таралған фосфатаза PP5 болып табылады. MAPKKK доктау доменін қамтиды, ол олардың активті орнынан өзгеше, басқа субстратпен байланысуға мүмкіндік береді. Сонымен қатар, MAPKKK каскадында белгілі бір каскадтың қолданылуын қамтамасыз ету үшін бірнеше эшафолдтар қолданылады. Бұл эшафолдтар MAPKKK, MAPKK және MAPK үшін байланысу орындарына ие, сигналдың жылдам жүзеге асуын қамтамасыз етеді. JNK немесе p38 MAPK отбасының мутациясы немесе олардың жоғары сатыдағы MAPKKK прекурсорлары Альцгеймер ауруына әкелуі мүмкін. Бұл мида тотығу стресінің артық болуы кезінде де байқалады, бұл MAPK-ты жоғары апоптозға ұшыратады және ми жасушаларын жояды. MLK, MAPKKK түрі, Паркинсон ауруымен байланысты, ал MLK ақуыздарының ингибиторлары Паркинсон ауруын емдеуге көмектеседі деп көрсетілген. MAPKKK жолдары және әсіресе JNK және p38 каскадтарының жоғары экспрессиясы Крон ауруы мен поликистоздық бүйрек ауруына да қатысады. Бұл жолдардың ингибиторлары аурулардың симптомдарын емдеуге көмектеседі.