Введение

Класс ферментов

Митоген-активированная протеинкиназа-киназа-киназа (MAPKKK, в заключение, поскольку MAPKKK участвует в ряде различных сигнальных путей, она используется в качестве терапевтической мишени при раке, амилоидозе и нейродегенеративных заболеваниях. У человека существует по крайней мере 19 генов, кодирующих MAP-киназа-киназы-киназы:

MAP3K1 (также известный как MEKK1)
MAP3K2 (также известный как MEKK2)
MAP3K3 (также известный как MEKK3)
MAP3K4 (также известный как MEKK4)
MAP3K5 (также известный как ASK1)
MAP3K6 (также известный как ASK2)
MAP3K7 (также известный как MEKK7) (также известный как TAK1)
MAP3K8 (также известный как TPL2 или Tpl2)
MAP3K9
MAP3K10
MAP3K11 (также известный как MEKK11) (также известный как MLK3)
MAP3K12 (также известный как MUK)
MAP3K13 (также известный как LZK)
MAP3K14
MAP3K15
MAP3K16 (также известный как TAO1 или TAOK1)
MAP3K17 (также известный как TAO2 или TAOK2)
MAP3K18 (также известный как TAO3 или TAOK3)
RAF1
BRAF
ARAF
ZAK (также известный как MLTK)

Классы MAPKKK и их функции

Существует несколько классов MAPKKK, и все они расположены выше по течению от MAP-киназ. Существует три основных класса MAP-киназ, которые регулируются соответствующими MAPKKK. Эти MAP-киназы включают внеклеточные регулируемые киназы (ERK), c-Jun N-концевые киназы (JNK) и p38 MAP-киназу. ERK регулируются семейством Raf MAPKKK и отвечают за рост клеток, дифференцировку и мейоз. Вероятно, наиболее хорошо изученными MAP3K являются члены онкогенного семейства RAF (RAF1, BRAF, ARAF), которые являются эффекторами митогенной сигнализации ras и активируют путь ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) посредством активации MEK1 (MAP2K1) и MEK2 (MAP2K2). JNK регулируются MAPKKK MEKK 1/4, MLK 2/3 и ASK 1. p38 MAP-киназа регулируется семействами MAPKKK MEKK 1/4 и TAO 1/2 и отвечает за воспаление, апоптоз, клеточную дифференцировку и регуляцию клеточного цикла. Выбор каскада зависит от типа сигнала, силы и продолжительности связывания. MEKK1 активирует MAPK8/JNK путем фосфорилирования его активатора SEK1 (MAP2K4). MAP3K3 непосредственно регулирует пути MAPK8/JNK и внеклеточной сигнальной регулируемой протеинкиназы (ERK) путем активации SEK и MEK1/2 соответственно; он не регулирует путь p38. MAP3K7 (TAK1) участвует в регуляции транскрипции посредством трансформирующего фактора роста бета (TGF-β).

Активация и деактивация MAPKKK

Наиболее ранними стимулами, активирующими MAPKKK, являются стресс или факторы роста. К ним относятся митогены, воспалительные цитокины, стресс эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс, ультрафиолетовое излучение и повреждение ДНК. Большинство MAPKKK активируются через GPCR, где сигнал от стимула связывается с GPCR, а ГТФазная активность G-белка активирует нижестоящий MAPKKK. Существуют и другие механизмы активации MAPKKK. Например, MAPKKK ASK1 активируется рецепторной тирозинкиназой, специфичной для фактора некроза опухоли. Поскольку MAPKKK активируются путем присоединения фосфатной группы к серин/треониновому остатку, они деактивируются фосфатазой. PP5 является распространенной фосфатазой, используемой в регуляции ASK1. MAPKKK содержат домен связывания, отличный от их активного центра, что позволяет им взаимодействовать с другим субстратом. Кроме того, в каскаде MAPKKK используются различные каркасные белки для обеспечения активации конкретного каскада. Эти каркасные белки имеют сайты связывания для MAPKKK, MAPKK и MAPK, обеспечивая быструю передачу сигнала. Мутация в семействе JNK или p38 MAPK или их вышестоящих предшественников MAPKKK может приводить к болезни Альцгеймера. Это также наблюдается при избыточном окислительном стрессе в мозге, что вызывает усиленный апоптоз этих MAPK и гибель клеток мозга. MLK, тип MAPKKK, ассоциирован с болезнью Паркинсона, и ингибиторы белков MLK показали эффективность в лечении болезни Паркинсона. Пути MAPKKK и, в частности, чрезмерная экспрессия каскадов JNK и p38 также вовлечены в развитие болезни Крона и поликистозной болезни почек. Ингибиторы этих путей помогают облегчить симптомы этих заболеваний.