Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ақуыз
Protein
Глюкоза тасымалдаушы 4-ші түрі (GLUT4), сондай-ақ ерітінді тасымалдаушы отбасы 2, жеңілдетілген глюкоза тасымалдаушы 4-ші мүшесі деп те аталады, адамдарда SLC2A4 генімен кодталады. GLUT4 – инсулинмен реттелетін глюкоза тасымалдаушысы, ол негізінен майлы тіндерде және жолақты бұлшық еттерде (қаңқа және жүрек) кездеседі. Бұл ерекше глюкоза тасымалдаушы ақуызының алғашқы дәлелдерін 1988 жылы Дэвид Джеймс берген. GLUT4 гені 1989 жылы клондалып, гендік картаға түсірілген. Жасуша бетінде GLUT4 қандағы глюкозаның концентрация градиенті бойынша бұлшықет және май жасушаларына жеңілдетілген диффузиясын қамтамасыз етеді. Жасушаларға енгеннен кейін глюкоза бауырда глюкокиназамен және басқа тіндерде гексокиназамен тез фосфорилияланып, глюкоза-6-фосфатқа айналады, ол гликолизге түседі немесе гликогенге полимерленеді. Глюкоза-6-фосфат жасушалардан кері диффузиялай алмайды, бұл глюкозаның жасушаларға пассивті түрде енуі үшін концентрация градиентін сақтауға да қызмет етеді.
Glucose transporter type 4 (GLUT4), also known as solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4, is a protein encoded, in humans, by the SLC2A4 gene. GLUT4 is the insulin regulated glucose transporter found primarily in adipose tissues and striated muscle (skeletal and cardiac). The first evidence for this distinct glucose transport protein was provided by David James in 1988. The gene that encodes GLUT4 was cloned and mapped in 1989. At the cell surface, GLUT4 permits the facilitated diffusion of circulating glucose down its concentration gradient into muscle and fat cells. Once within cells, glucose is rapidly phosphorylated by glucokinase in the liver and hexokinase in other tissues to form glucose 6 phosphate, which then enters glycolysis or is polymerized into glycogen. Glucose 6 phosphate cannot diffuse back out of cells, which also serves to maintain the concentration gradient for glucose to passively enter cells.
Құрылымы
Барлық ақуыздар сияқты, GLUT4 ақуызының бастапқы тізбегіндегі ерекше аминқышқылдарының орналасуы оған глюкозаны плазмалық мембрана арқылы тасымалдауға мүмкіндік береді. N-ұшындағы фенилаланиннен өзге, екі лейцин қалдығы және COOH-ұшындағы қышқыл мотивтер эндоцитоз және экзоцитоз жылдамдығын анықтауда маңызды рөл атқарады деп саналады.
Like all proteins, the unique amino acid arrangement in the primary sequence of GLUT4 is what allows it to transport glucose across the plasma membrane. In addition to the phenylalanine on the N terminus, two Leucine residues and acidic motifs on the COOH terminus are believed to play a key role in the kinetics of endocytosis and exocytosis.
Басқа GLUT ақуыздары
Жалпы саны 14 GLUT ақуызы бар, олар тізбектес ұқсастыққа негізделген 3 классқа бөлінеді. 1-классқа GLUT 1, 4 және 14 кіреді, 2-классқа GLUT 5, 7, 9 және 11 кіреді, ал 3-классқа GLUT 6, 8, 10, 12 және 13 кіреді. Барлық GLUT ақуыздары арасында кейбір тізбектес айырмашылықтар болғанымен, олардың барлығында негізгі құрылымдық компоненттер бар. Мысалы, GLUT ақуыздарының N және C ұштары клетканың цитоплазмасына қаратылған, және олардың барлығы 12 трансмембраналық сегменттен тұрады.
There are 14 total GLUT proteins separated into 3 classes based on sequence similarities. Class 1 consists of GLUT 1 4 and 14, class 2 contains GLUT 5, 7, 9 and 11, and class 3 has GLUT 6, 8, 10, 12 and 13. Although there are some sequence differences between all GLUT proteins, they all have some basic structural components. For example, both the N and C termini in GLUT proteins are exposed to the cytoplasm of the cell, and they all have 12 transmembrane segments.
Скелет бұлшық еті
Скелеттік бұлшық еттің жолақты жасушаларында GLUT4 концентрациясы плазмалық мембранада жаттығу немесе бұлшық еттің жиырылуы нәтижесінде арта алады. Жаттығу кезінде организм глюкозаны энергия ретінде пайдалану үшін АТФ-қа түрлендіруі қажет. G6P концентрациясы төмендегенде гексокиназаның тежелуі азаяды, соның салдарынан АТФ-ты құрайтын гликолиз және тотығу жолдары жүзеге асырылады. Бұл бұлшықет жасушаларының ішкі концентрациясы төмендегенде көбірек глюкоза сіңіре алатынын білдіреді. Клеткадағы глюкоза деңгейін арттыру үшін GLUT4 осы жеңілдетілген диффузияда қолданылатын негізгі тасымалдаушы болып табылады. Бұлшықет жиырылулары ұқсас механизммен жұмыс істейді және GLUT4-ті плазмалық мембранаға транслокациялауға да ықпал етеді, бірақ екі скелеттік бұлшықет процесі де әртүрлі ішкі GLUT4 түрлерін пайдаланады. GLUT4 тасымалдаушы көпіршіктері трансферринге оң немесе теріс реакция береді және әртүрлі стимулдармен жұмылдырылады. Трансферринге оң реакция беретін GLUT4 көпіршіктері бұлшықет жиырылуы кезінде қолданылады, ал трансферринге теріс реакция беретін көпіршіктер инсулин стимуляциясымен және жаттығу арқылы белсендіріледі.
In striated skeletal muscle cells, GLUT4 concentration in the plasma membrane can increase as a result of either exercise or muscle contraction. During exercise, the body needs to convert glucose to ATP to be used as energy. As G 6 P concentrations decrease, hexokinase becomes less inhibited, and the glycolytic and oxidative pathways that make ATP are able to proceed. This also means that muscle cells are able to take in more glucose as its intracellular concentrations decrease. In order to increase glucose levels in the cell, GLUT4 is the primary transporter used in this facilitated diffusion. Although muscle contractions function in a similar way and also induce the translocation of GLUT4 into the plasma membrane, the two skeletal muscle processes obtain different forms of intracellular GLUT4. The GLUT4 carrier vesicles are either transferrin positive or negative, and are recruited by different stimuli. Transferrin positive GLUT4 vesicles are utilized during muscle contraction while the transferrin negative vesicles are activated by insulin stimulation as well as by exercise.
Жүрек бұлшық еті
Жүрек бұлшық еті қаңқа бұлшық етінен сәл өзгеше. Тынығу кезінде олар негізгі энергия көзі ретінде май қышқылдарын пайдалануға бейім. Қызмет артқанда және оның соғу жиілігі жоғарылағанда, жүрек бұлшық еттері глюкозаны жылдам тотықтыра бастайды. Жүрек бұлшық еттеріндегі GLUT1 және GLUT4 мРНК деңгейлерін талдау GLUT1 жүрек бұлшық еттерінде қаңқа бұлшық еттеріне қарағанда маңыздырақ роль атқаратынын көрсетті. Дегенмен, GLUT4 глюкозаның басты тасымалдаушысы деп саналады. Басқа тіндердегідей, GLUT4 та инсулин сигналына жауап береді және глюкозаның жасушаға таралуын жеңілдету үшін плазмалық мембранаға жеткізіледі.
Cardiac muscle is slightly different from skeletal muscle. At rest, they prefer to utilize fatty acids as their main energy source. As activity increases and it begins to pump faster, the cardiac muscles begin to oxidize glucose at a higher rate. An analysis of mRNA levels of GLUT1 and GLUT4 in cardiac muscles show that GLUT1 plays a larger role in cardiac muscles than it does in skeletal muscles. GLUT4, however, is still believed to be the primary transporter for glucose. Much like in other tissues, GLUT4 also responds to insulin signaling, and is transported into the plasma membrane to facilitate the diffusion of glucose into the cell.
Майлы тін
Майлы тіндер, көбінесе май деп аталады, метаболикалық гомеостазды сақтау үшін энергия қоймасы болып табылады. Дене глюкоза түрінде энергия алғанда, оның бір бөлігі жұмсалады, ал қалғаны гликоген (негізінен бауырда, бұлшықет жасушаларында) немесе майлы тіндердегі триглицерид түрінде сақталады. Глюкоза мөлшері мен энергия жұмсалу арасындағы теңсіздік майлы жасушалардың гипертрофиясына және гиперплазиясына алып келеді, бұл семіздікке себеп болады. Сонымен қатар, адипоциттердегі GLUT4 гендерінің мутациялары майлы жасушаларда GLUT4 экспрессиясының артуына әкелуі мүмкін, бұл глюкозаның көп мөлшерде сіңуіне және демек, майдың көп сақталуына жағдай жасайды. Егер GLUT4 артық экспрессияланса, ол қоректік заттардың таралуын өзгертіп, артық глюкозаны майлы тіндерге жіберуі мүмкін, нәтижесінде майлы тіндердің массасы артады. Инсулин бүйрек үсті безіндегі бета-жасушаларда сақталады. Қандағы глюкоза бета-жасушалар мембранасындағы глюкоза рецепторларымен байланысқанда, жасуша ішінде сигнал каскады басталады, нәтижесінде осы жасушалардағы көпіршіктерде сақталған инсулин қан ағынына бөлінеді. Инсулин деңгейінің жоғарылауы глюкозаның жасушаларға сіңуіне ықпал етеді. GLUT4 жасушада көпіршіктерде сақталады және инсулин мембраналық рецепторларға байланысқанда жасушаның плазмалық мембранасына жылдам қосылады. Гендік түрлендірілген бұлшықет инсулин рецепторын жою (MIRKO) тышқаны инсулиннің глюкоза сіңуіне сезімтал болмауы үшін жасалған, яғни GLUT4 болмайды. Дегенмен, диабетке шалдыққан немесе ашқарақтағы гипергликемиясы бар тышқандар сезімталдықтың теріс әсерлеріне төзімді болды. GLUT4 механизмі каскадты эффекттің мысалы болып табылады, онда лигандтың мембраналық рецепторға байланысуы сигналды күшейтеді және жасушалық жауапты тудырады. Бұл жағдайда инсулин инсулин рецепторына димерлі түрінде байланысып, рецептордың тирозинкиназа доменін белсендіреді. Содан кейін рецептор PI 3 киназа ферментін байланыстыратын инсулин рецептор субстратын немесе IRS 1 қосады. PI 3 киназа мембраналық липидті PIP2-ні PIP3-ке айналдырады. PIP3 PKB (белок киназасы B) және PKB-ні фосфорилдеп белсендіре алатын PDK1 арқылы ерекше танылады. Фосфорилденгеннен кейін PKB белсенді күйге енеді және TBC1D4-ті фосфорилдейді, бұл TBC1D4-ке байланысты GTPазаны белсендіретін доменді тежейді, Rab ақуызының GDP-ден GTP-ге байланысқан күйге ауысуына мүмкіндік береді. GTPазаны белсендіретін доменді тежеу каскадтағы келесі белгілерді белсенді күйде қалдырады және GLUT4-ті плазмалық мембранада экспрессиялауға ынталандырады. RAC1 – инсулин де белсендіретін GTPаза. Rac1 қабықшадағы актин цитоскелетінің қайта ұйымдасуын ынталандырады, бұл GLUT4 везикулаларын плазмалық мембранаға енгізуге мүмкіндік береді. RAC1 жою тышқанында бұлшықет тіндеріндегі глюкоза сіңуі төмендеді.
Adipose tissue, commonly known as fat, is a depository for energy in order to conserve metabolic homeostasis. As the body takes in energy in the form of glucose, some is expended, and the rest is stored as glycogen (primarily in the liver, muscle cells), or as triglyceride in adipose tissue. An imbalance in glucose intake and energy expenditure has been shown to lead to both adipose cell hypertrophy and hyperplasia, which lead to obesity. In addition, mutations in GLUT4 genes in adipocytes can also lead to increased GLUT4 expression in adipose cells, which allows for increased glucose uptake and therefore more fat stored. If GLUT4 is over expressed, it can actually alter nutrient distribution and send excess glucose into adipose tissue, leading to increased adipose tissue mass. Insulin is stored in beta cells in the pancreas. When glucose in the blood binds to glucose receptors on the beta cell membrane, a signal cascade is initiated inside the cell that results in insulin stored in vesicles in these cells being released into the blood stream. Increased insulin levels cause the uptake of glucose into the cells. GLUT4 is stored in the cell in transport vesicles, and is quickly incorporated into the plasma membrane of the cell when insulin binds to membrane receptors. The genetically engineered muscle insulin receptor knock‐out (MIRKO) mouse was designed to be insensitive to glucose uptake caused by insulin, meaning that GLUT4 is absent. Mice with diabetes or fasting hyperglycemia, however, were found to be immune to the negative effects of the insensitivity. The mechanism for GLUT4 is an example of a cascade effect, where binding of a ligand to a membrane receptor amplifies the signal and causes a cellular response. In this case, insulin binds to the insulin receptor in its dimeric form and activates the receptor's tyrosine kinase domain. The receptor then recruits Insulin Receptor Substrate, or IRS 1, which binds the enzyme PI 3 kinase. PI 3 kinase converts the membrane lipid PIP2 to PIP3. PIP3 is specifically recognized by PKB (protein kinase B) and by PDK1, which can phosphorylate and activate PKB. Once phosphorylated, PKB is in its active form and phosphorylates TBC1D4, which inhibits the GTPase activating domain associated with TBC1D4, allowing for Rab protein to change from its GDP to GTP bound state. Inhibition of the GTPase activating domain leaves proteins next in the cascade in their active form, and stimulates GLUT4 to be expressed on the plasma membrane. RAC1 is a GTPase also activated by insulin. Rac1 stimulates reorganization of the cortical Actin cytoskeleton which allows for the GLUT4 vesicles to be inserted into the plasma membrane. A RAC1 Knockout mouse has reduced glucose uptake in muscle tissue.
Бұлшықеттердің жиырылуы
Бұлшық еттің жиырылуы бұлшық жасушаларын GLUT4 рецепторларын өз беттеріне жылжытуға ынталандырады. Бұл әсіресе жүрек бұлшық еттерінде байқалады, онда үнемі жиырылу GLUT4 транслокациясының қарқынын арттырады; бірақ қаңқа бұлшық еттерінің жиырылуы күшейгенде де аз дәрежеде көрінеді. Қаңқа бұлшық еттерінде бұлшық еттің жиырылуы GLUT4 транслокациясын бірнеше есеге арттырады, және бұл RAC1 және AMP-белсендірілген протеинкиназамен реттелуі мүмкін.
Muscle contraction stimulates muscle cells to translocate GLUT4 receptors to their surfaces. This is especially true in cardiac muscle, where continuous contraction increases the rate of GLUT4 translocation; but is observed to a lesser extent in increased skeletal muscle contraction. In skeletal muscle, muscle contractions increase GLUT4 translocation severalfold, and this is likely regulated by RAC1 and AMP activated protein kinase.
Бұлшықеттерді созу
Бұлшық етті созу GLUT4 транслокациясын және кеміргіштердің бұлшық еттерінде RAC1 арқылы глюкозаның сіңуін де ынталандырады.
Muscle stretching also stimulates GLUT4 translocation and glucose uptake in rodent muscle via RAC1.
Өзара әрекеттесулер
GLUT4 өліммен байланысты 6-протеінмен, сонымен қатар Daxx деп аталатын, өзара әрекеттеседі. Апоптозды реттеуге қатысатын Daxx цитоплазмада GLUT4-пен байланысады. GLUT4-те кездесетін UBX домендері апоптоздық сигнализациямен байланысты екені көрсетілген. Бұған қоса, жақындағы зерттеулерде гиппокамп сияқты орталық нерв жүйесінде GLUT4 генінің бар екендігі анықталды. Сонымен қатар, гиппокампта инсулинмен стимуляцияланған GLUT4 тасымалының бұзылуы гиппокамп нейрондарының метаболизмінің және пластикалық қабілетінің төмендеуіне алып келеді, бұл депрессияға ұқсас мінез-құлық пен когнитивтік бұзылыстарға себеп болады.
GLUT4 has been shown to interact with death associated protein 6, also known as Daxx. Daxx, which is used to regulate apoptosis, has been shown to associate with GLUT4 in the cytoplasm. UBX domains, such as the one found in GLUT4, have been shown to associate with apoptotic signaling. In addition, recent reports demonstrated the presence of GLUT4 gene in central nervous system such as the hippocampus. Moreover, impairment in insulin stimulated trafficking of GLUT4 in the hippocampus result in decreased metabolic activities and plasticity of hippocampal neurons, which leads to depressive like behaviour and cognitive dysfunction.