Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Стресс жағдайындағы жасушаларда кездесетін белоктар мен РНК-ның цитоплазмалық биомолекулалық конденсаттары.
Cytoplasmic biomolecular condensates of proteins and RNA occurring in cells under stress
Жасуша биологиясында стресс гранулалары – цитозольдегі белоктар мен РНК-дан құралған биомолекулалық конденсаттар. Жасуша стресске ұшырағанда олар 0,1–2 мкм өлшемді мембранасыз органеллаларға жиналады. Стресс гранулаларындағы мРНК молекулалары 40S рибосомалық суббірліктерімен байланысты, трансляцияны бастау факторларымен, поли(А)+ мРНК-мен және РНК байланыстыратын ақуыздармен (РБП) байланыстырылған тоқтап қалған трансляцияға дайын кешендер болып табылады. Мембранасыз органеллалар болғанымен, стресс гранулалары эндоплазмалық ретикулуммен байланысты болуы мүмкін деген болжам бар. Ядролық стресс гранулалары да бар. Бұл мақала цитозольдік түрле туралы.
In cellular biology, stress granules are biomolecular condensates in the cytosol composed of proteins and RNAs that assemble into 0.1–2 μm membraneless organelles when the cell is under stress. The mRNA molecules found in stress granules are stalled translation pre initiation complexes associated with 40S ribosomal subunits, translation initiation factors, poly(A)+ mRNAs and RNA binding proteins (RBPs). While they are membraneless organelles, stress granules have been proposed to be associated with the endoplasmatic reticulum. There are also nuclear stress granules. This article is about the cytosolic variety.
Ұсынылған функциялар
Кернеу гранулдарының функциясы көбінесе белгісіз күйде қалады. Кернеу гранулдарының РНК-ны зиянды жағдайлардан қорғауға арналған функциясы бар екені ұзақ уақыттан бері айтылып келеді, сондықтан олар стресс жағдайында пайда болады. РНК-ның тығыз шарларға жиналуы олардың зиянды химиялық заттармен әрекеттесуіне кедерес келтіріп, РНК тізбегінде кодталған ақпаратты сақтайды. Кернеу гранулдары аударылмаған мРНК үшін шешім қабылдау ортасы ретінде де жұмыс істей алады. Молекулалар үш жолдың бірімен өтеді: одан әрі сақтау, ыдырау немесе трансляцияны қайта бастау. Алайда, кернеу гранулдары мРНК сақтау үшін маңызды орын емес және олар мРНК-ның сақталу және ыдырау күйлері арасындағы транзиттік аралық ретінде де қызмет етпейді деген пікір де бар. Биохимиялық тазартылған кернеу грануласының "өзегінен" РНК-ны тізбектеп, кернеу гранулаларындағы барлық РНК-ны (кернеу грануласының транскриптомы) бейтарап түрде анықтауға жасалған әрекеттер РНК-ның тізбектік емес, жалпы түрде кернеу гранулаларына тартылатынын, сондай-ақ ұзақ немесе нашар аударылған транскрипттердің көптеп кездесетінін көрсетті. Бұдан бөлек, жасушадағы барлық мРНК-ның шамамен 15% ғана кернеу гранулаларында шоғырланған деп есептеледі. Дегенмен, бұл зерттеулер тек уақыттың бір сәтін көрсетеді және РНК-ның үлкен бөлігі белгілі бір уақытта кернеу гранулаларында сақталуы мүмкін, себебі олар сол гранулаларға кіріп-шығуда болады. Өсімдік жасушаларындағы кернеу гранулаларының негізгі құрамдас бөлігін құрайтын стресс ақуыздары – молекулалық шаперондар, олар ыстық және басқа да стресс түрлерінде ашылатын ақуыздарды бөліп, қорғап, мүмкін болса, қалпына келтіреді. Сондықтан, мРНК-ның кернеу гранулаларымен байланысы жартылай ашылған РНК байланыстыратын ақуыздардың кернеу гранулаларымен байланысының жанама салдары болуы мүмкін, бұл мРНК-ның протеасомалармен байланысына ұқсас.
The function of stress granules remains largely unknown. Stress granules have long been proposed to have a function to protect RNAs from harmful conditions, thus their appearance under stress. The accumulation of RNAs into dense globules could keep them from reacting with harmful chemicals and safeguard the information coded in their RNA sequence. Stress granules might also function as a decision point for untranslated mRNAs. Molecules can go down one of three paths: further storage, degradation, or re initiation of translation. Conversely, it has also been argued that stress granules are not important sites for mRNA storage nor do they serve as an intermediate location for mRNAs in transit between a state of storage and a state of degradation. Efforts to identify all RNAs within stress granules (the stress granule transcriptome) in an unbiased way by sequencing RNA from biochemically purified stress granule "cores" have shown that RNAs are not recruited to stress granules in a sequence specific manner, but rather generically, with longer and/or less optimally translated transcripts being enriched. Furthermore, it was estimated that only about 15% of the total mRNA in the cell is localized to stress granules, That said, these studies represent only a snapshot in time, and it is likely that a larger fraction of mRNAs are at one point stored in stress granules due to those RNAs transiting in and out. The stress proteins that are the main component of stress granules in plant cells are molecular chaperones that sequester, protect, and possibly repair proteins that unfold during heat and other types of stress. Therefore, any association of mRNAs with stress granules may simply be a side effect of the association of partially unfolded RNA binding proteins with stress granules, similar to the association of mRNAs with proteasomes.
Құрылу
Қоршаған ортаның стресс факторлары жасушалық сигналдауды іске қосып, әрі қарай стресс түйіршіктерінің қалыптасуына алып келеді. In vitro жағдайында бұл стресс факторларына жылу, суық, тотығу стресі (натрий арсениті), эндоплазмалық ретикулум стресі (тапсигаргин), протеазоманың тежелуі (MG132), гипер осмотикалық стресс, ультракүлгін сәулелену, eIF4A-ның тежелуі (патеамин А, гиппуристанол немесе RocA), 3 морфолинозиднониминмен (SIN 1) емдеуден кейін азот оксидінің жиналуы, пре-мРНҚ тігілуінің бұзылуы және полисомалардың ыдырауына себеп болатын пуромицин сияқты басқа да стресс факторлары кіреді. Бұл стресс факторларының көпшілігі стресске байланысты белгілі бір киназалардың (HRI, PERK, PKR және GCN2) белсендірілуіне, трансляциялық тежелуге және стресс түйіршіктерінің қалыптасуына әкеледі. Стресс түйіршіктерінің қалыптасуы көбінесе эукариоттық трансляцияны бастау факторы eIF2α-ның стресске жауап ретінде фосфорилирленуінен кейін жүзеге асады; алайда, бұл стресс түйіршіктерін тудыратын барлық стресс факторларына қатысты емес. Сонымен қатар, микротүтікшелер стресс түйіршіктерінің қалыптасуында рөл атқарады, мүмкін түйіршік құраушыларын тасымалдау арқылы. Бұл гипотеза микротүтікшелерді нокодазол химиялық затымен бұзу гранулдардың пайда болуын тоқтататындығына негізделген. Бұдан өзге, көптеген сигналдық молекулалар стресс түйіршіктерінің қалыптасуын немесе динамикасын реттейді; оларға «басты энергия сенсоры» AMP-белсенді протеинкиназа (AMPK), O GlcNAc трансфераза ферменті (OGT) және проапоптотикалық киназа ROCK1 жатады.
Environmental stressors trigger cellular signaling, eventually leading to the formation of stress granules. In vitro, these stressors can include heat, cold, oxidative stress (sodium arsenite), endoplasmic reticulum stress (thapsigargin), proteasome inhibition (MG132), hyperosmotic stress, ultraviolet radiation, inhibition of eIF4A (pateamine A, hippuristanol, or RocA), nitric oxide accumulation after treatment with 3 morpholinosydnonimine (SIN 1), perturbation of pre mRNA splicing, and other stressors, like puromycin, which result in disassembled polysomes. Many of these stressors result in the activation of particular stress associated kinases (HRI, PERK, PKR, and GCN2), translational inhibition and stress granule formation. Stress granule formation is often downstream of the stress activated phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor eIF2α; this does not hold true for all types of stressors that induce stress granules, It has also been proposed that microtubules play a role in the formation of stress granules, perhaps by transporting granule components. This hypothesis is based on the fact that disruption of microtubules with the chemical nocodazole blocks the appearance of the granules. Furthermore, many signaling molecules have been shown to regulate the formation or dynamics of stress granules; these include the "master energy sensor" AMP activated protein kinase (AMPK), the O GlcNAc transferase enzyme (OGT), and the pro apoptotic kinase ROCK1.
РНК-РНК өзара әрекеттесуінің ықтимал рөлі
РНК фазалық ауысулары, ішінара молекулааралық РНК-РНК өзара әрекеттесулерінің нәтижесінде, стресс гранулаларының қалыптасуына ықпал етуі мүмкін. Өзіндік ретсіз ақуыздар сияқты, жалпы РНК экстракттары физиологиялық жағдайларда in vitro фазалық бөлінуге қабілді. РНК секвенциялау талдаулары осы жиынтықтардың стресс гранулаларымен үлкен дәрежеде үштас транскриптомды бөлісетінін көрсетеді. Ашытқыда каталитикалық ded1 мутантты аллельдер тұрақты стресс гранулаларын тудырады. АТФазаға тәуелділігі жоқ DDX3X (Ded1 сүтқоректі гомологы) мутантты аллельдер педиатриялық медуллобластомаларда табылады және пациенттер жасушаларындағы тұрақты гранулалық жиынтықтармен сәйкес келеді. Бұл мутантты DDX3 ақуыздары HeLa жасушаларында стресс гранулаларының құралуын күшейтеді. Сондай-ақ, стресс гранулаларындағы РНК цитоплазмадағы РНК-ға қарағанда ықшамдалып, 5' ұштарында N6-метиладенозин (m6A) немесе РНК ацетилациясы ac4C арқылы посттрансляциялық модификацияға ұшырайтынына дәлелдер бар. Жақындағы зерттеулер жоғары мөлшердегі трансляцияны бастау факторы және DEAD қаптамасы eIF4A ақуызы стресс гранулаларының қалыптасуын шектейтінін көрсетті. Ол АТФ және РНК-мен байланысу қабілеті арқылы, Hsp70 сияқты ақуыздық шаперонға ұқсас әрекет етеді.
RNA phase transitions driven in part by intermolecular RNA RNA interactions may play a role in stress granule formation. Similar to intrinsically disordered proteins, total RNA extracts are capable of undergoing phase separation in physiological conditions in vitro. RNA seq analyses demonstrate that these assemblies share a largely overlapping transcriptome with stress granules, In yeast, catalytic ded1 mutant alleles give rise to constitutive stress granules ATPase deficient DDX3X (the mammalian homolog of Ded1) mutant alleles are found in pediatric medulloblastoma, and these coincide with constitutive granular assemblies in patient cells. These mutant DDX3 proteins promote stress granule assembly in HeLa cells. There is also evidence that RNA within stress granules is more compacted, compared to RNA in the cytoplasm, and that the RNA is found to be post translationally modified by N6 methyladenosine (m6A) on its 5' ends or RNA acetylation ac4C. Recent work has shown that the highly abundant translation initiation factor and DEAD box protein eIF4A limits stress granule formation. It does so through its ability to bind ATP and RNA, acting analogously to protein chaperones like Hsp70.
Өңдеуші органдармен байланыс
Стресс гранулалары мен P денелері (өңдеу денелері) РНК және ақуыз компоненттерін бөліседі, екеуі де стресс жағдайында пайда болады және бір-бірімен физикалық байланысқа түседі. 2018 жылғы мәліметтер бойынша, стресс гранулаларына локализацияланатын ~660 ақуыздың шамамен ~11% өңдеу денелеріне локализацияланған ақуыздар ретінде анықталған (төменде қараңыз). G3BP1 ақуызы өңдеу денелерінің стресс гранулаларымен дұрыс байланысуы үшін қажет, бұл полиаденилденген мРНК-ны сақтау үшін маңызды болуы мүмкін. Стресс гранулалары мен P денелерінің екеуі де мРНК-мен байланысты болғанымен, өңдеу денелері мРНК-ның ыдырау орындары деп ұзақ уақыттан бері қарастырылып келеді, себебі олар мРНК-ны ыдырататын DCP1/2 және XRN1 сияқты ферменттерді қамтиды. Дегенмен, өңдеу денелері стресс гранулаларының пайда болуына алдын алып, көмектесетінін көрсететін деректер де бар.
Stress granules and P bodies (processing bodies) share RNA and protein components, both appear under stress, and can physically associate with one another. As of 2018, of the ~660 proteins identified as localizing to stress granules, ~11% also have been identified as processing body localized proteins (see below). The protein G3BP1 is necessary for the proper docking of processing bodies and stress granules to each other, which may be important for the preservation of polyadenylated mRNAs. While both stress granules and P bodies are associated with mRNAs, processing bodies have been long proposed to be sites of mRNA degradation because they contain enzymes like DCP1/2 and XRN1 that are known to degrade mRNAs. though there is also data suggesting that processing bodies precede and promote stress granule formation.