Молекулалық динамика: Химиялық қасиеттерді модельдеу және зерттеу

Молекулярлық динамика: атомдар мен молекулалардың қозғалысын компьютерде модельдеу. Химия, физика, материалтануда қолданылады. Қасиеттерін зерттеуге көмектеседі.

23 мин оқу

100%

Дереккөз: Molecular dynamics — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Химиялық қасиеттерді анықтау және түсіну үшін компьютерлік модельдеу. Молекулалық динамика (МД) – атомдар мен молекулалардың физикалық қозғалыстарын талдауға арналған компьютерлік модельдеу әдісі. Атомдар мен молекулалар белгілі бір уақыт аралығында өзара әрекеттеседі, бұл жүйенің динамикалық "эволюциясын" көрсетеді. Көбінесе қолданылатын нұсқада атомдар мен молекулалардың траекториясы, өзара әрекеттесетін бөлшектер жүйесі үшін Ньютонның қозғалыс теңдеулерін сандық түрде шешу арқылы анықталады, мұнда бөлшектер арасындағы күштер және олардың потенциалдық энергиялары атомдар аралық потенциалдар немесе молекулалық механикалық күш өрістерін пайдалану арқылы есептеледі. Бұл әдіс көбінесе химиялық физика, материалтану және биофизика салаларында қолданылады. Молекулалық жүйелер әдетте өте көп бөлшектерден тұратындықтан, мұндай күрделі жүйелердің қасиеттерін аналитикалық түрде анықтау мүмкін емес; МД модельдеуі сандық әдістерді қолдану арқылы бұл қиындықты шешеді. Дегенмен, ұзақ МД модельдеуі математикалық тұрғыдан тұрақсыз болып келеді, сандық интеграцияда қателердің жиналуына әкеледі, оларды алгоритмдер мен параметрлерді дұрыс таңдау арқылы азайтуға болады, бірақ толығымен жоюға болмайды. Эргодикалық гипотезаға сәйкес келетін жүйелер үшін, жүйенің макроскопиялық термодинамикалық қасиеттерін анықтау үшін бір молекулалық динамика модельдеуінің эволюциясын пайдалануға болады: эргодикалық жүйенің уақыт бойынша есептелген орташа мәндері микроканондық жиынтық орташа мәндерімен сәйкес келеді. МД сондай-ақ "сандар арқылы статистикалық механика" және "Лапластың Ньютон механикасына деген көзқарасы" деп аталады, бұл табиғат күштерін модельдеу арқылы болашақты болжауға және молекулалық қозғалысты атомдық деңгейде түсінуге мүмкіндік береді.

Тарих

MD бастапқыда 1950 жылдардың басында Монте-Карло симуляцияларының алғашқы табыстарынан кейін жасалды, олар XVIII ғасырда, мысалы, Буффонның ине мәселесінде пайда болды, бірақ статистикалық механика үшін Лос-Аламос ұлттық зертханасында Маршалл Розенблут пен Николас Метрополис танымал етті. N дене жүйелерінің уақыт эволюциясына қызығушылық Исаак Ньютоннан басталып, он жетінші ғасырға дейін жалғасты, ал келесі ғасырға дейін аспан механикасына және Күн жүйесінің тұрақтылығы сияқты мәселелерге назар аударды. Бүгінгі таңда қолданылатын сандық әдістердің көбі осы уақыт аралығында әзірленді, ол компьютерлерді қолданудан бұрын пайда болды; мысалы, бүгінгі таңда қолданылатын ең көп таралған интеграциялық алгоритм, Верле интеграциялық алгоритмі, 1791 жылы Жан Батист Жозеф Деламбр қолданған. Бұл алгоритмдермен сандық есептеулерді "қолмен" жасалатын MD деп қарастыруға болады. 1941 жылы аналогты компьютерлер арқылы көптеген дене қозғалысы теңдеулерін интеграциялау жүзеге асырылды. Кейбіреулер физикалық модельдерді, мысалы, макроскопиялық сфераларды пайдалану арқылы атомдық қозғалысты модельдеудің еңбекті қажет ететін жұмысын қолға алды. Олардың мақсаты - сұйықтық құрылымын қайталап, оның мінез-құлқын зерттеу. 1962 жылы Ж.Д. Берналь бұл процесті былай деп сипаттады: Мен бірнеше резеңке шарларды алдым және оларды әртүрлі ұзындықтағы 2,75-тен 4 дюймге дейінгі тағандармен біріктірдім. Мен мұны мүмкіндігінше жай істеуге тырыстым, өз кеңсемде жұмыс істедім, әр бес минут сайын үзіліп, үзіліске дейін не істегенімді есімде сақтамадым. Микроскопиялық бөлшектердің ашылуы мен компьютерлердің пайда болуынан кейін қызығушылық гравитациялық жүйелердің сынақ алаңдарынан тыс, материяның статистикалық қасиеттеріне дейін кеңейді. Қайталанбайтындықтың шығу тегін түсіну үшін Энрико Ферми 1953 жылы ұсынған және 1955 жылы жариялаған, сонымен қатар Лос-Аламос ұлттық зертханасында, көптеген денелер жүйесі үшін күш заңдарының бірнеше таңдауларына байланысты қозғалыс теңдеулерінің уақыт эволюциясын шешу үшін алғашқы MANIAC I компьютерін қолдануды ұсынды. Бүгінгі таңда бұл еңбек Ферми–Паста–Улам–Цингоу проблемасы деп аталады. Бастапқы жұмыстан энергияның уақыт эволюциясы оң жақтағы суретте көрсетілген. 1957 жылы Берни Алдер мен Томас Уэйнрайт IBM 704 компьютерін қолданып қатты сфералар арасындағы өте икемді соққыларды симуляциялады. 1960 жылы, мүмкін материяның алғашқы нақты симуляциясында Дж. Б. Гибсон және басқалар қатты мыстың радиациялық зақымдануын модельдеу, Born–Mayer түріндегі реплюсивті өзара әрекеттесуді және біріктірілген беткі күшті пайдалану арқылы. 1964 жылы Анесур Рахман Леннард Джонс потенциалын пайдаланған сұйық аргонның симуляцияларын жариялады; өздігінен диффузия коэффициенті сияқты жүйелік қасиеттердің есептеулері тәжірибелік деректермен жақсы салыстырылды. Бүгінде Леннард Джонс потенциалы әлі күнге дейін ең жиі қолданылатын молекулааралық потенциалдардың бірі болып табылады. Ол қарапайым заттарды (а. к. а. Леннард Йонезий) тұжырымдамалық және модельдік зерттеулер үшін және нақты заттардың көптеген күш өрістеріндегі құрылыс блогы ретінде сипаттау үшін қолданылады.

MD was originally developed in the early 1950s, following earlier successes with Monte Carlo simulationswhich themselves date back to the eighteenth century, in the Buffon's needle problem for examplebut was popularized for statistical mechanics at Los Alamos National Laboratory by Marshall Rosenbluth and Nicholas Metropolis in what is known today as the Metropolis–Hastings algorithm. Interest in the time evolution of N body systems dates much earlier to the seventeenth century, beginning with Isaac Newton, and continued into the following century largely with a focus on celestial mechanics and issues such as the stability of the solar system. Many of the numerical methods used today were developed during this time period, which predates the use of computers; for example, the most common integration algorithm used today, the Verlet integration algorithm, was used as early as 1791 by Jean Baptiste Joseph Delambre. Numerical calculations with these algorithms can be considered to be MD done "by hand". As early as 1941, integration of the many body equations of motion was carried out with analog computers. Some undertook the labor intensive work of modeling atomic motion by constructing physical models, e. g., using macroscopic spheres. The aim was to arrange them in such a way as to replicate the structure of a liquid and use this to examine its behavior. J. D. Bernal describes this process in 1962, writing: I took a number of rubber balls and stuck them together with rods of a selection of different lengths ranging from 2.75 to 4 inches. I tried to do this in the first place as casually as possible, working in my own office, being interrupted every five minutes or so and not remembering what I had done before the interruption. Following the discovery of microscopic particles and the development of computers, interest expanded beyond the proving ground of gravitational systems to the statistical properties of matter. In an attempt to understand the origin of irreversibility, Enrico Fermi proposed in 1953, and published in 1955, the use of the early computer MANIAC I, also at Los Alamos National Laboratory, to solve the time evolution of the equations of motion for a many body system subject to several choices of force laws. Today, this seminal work is known as the Fermi–Pasta–Ulam–Tsingou problem. The time evolution of the energy from the original work is shown in the figure to the right. In 1957, Berni Alder and Thomas Wainwright used an IBM 704 computer to simulate perfectly elastic collisions between hard spheres. In 1960, in perhaps the first realistic simulation of matter, J. B. Gibson et al. simulated radiation damage of solid copper by using a Born–Mayer type of repulsive interaction along with a cohesive surface force. In 1964, Aneesur Rahman published simulations of liquid argon that used a Lennard Jones potential; calculations of system properties, such as the coefficient of self diffusion, compared well with experimental data. Today, the Lennard Jones potential is still one of the most frequently used intermolecular potentials. It is used for describing simple substances (a. k. a. Lennard Jonesium) for conceptual and model studies and as a building block in many force fields of real substances.

Қолданылу салалары мен шектері

Алғаш теориялық физикада қолданылған молекулалық динамика әдісі, көп ұзамай материалтану ғылымында танымал болды, ал 1970 жылдан бері биохимия және биофизика салаларында да кеңінен қолданылып келеді. МД жиі рентгендік кристаллография немесе ЯМР спектроскопиясынан алынған эксперименталды шектеулерге сүйене отырып, ақуыздар мен басқа да макромолекулалардың үш өлшемді құрылымдарын нақтылау үшін пайдаланылады. Физикада МД тікелей байқау мүмкін емес атомдық деңгейдегі құбылыстардың динамикасын, мысалы, жұқа пленканың өсуі және иондық имплантацияны, сондай-ақ әлі жасалмаған немесе жасалмайтын нанотехнологиялық құрылғылардың физикалық қасиеттерін зерттеу үшін қолданылады. Биофизика және құрылымдық биологияда бұл әдіс ақуыздар және нуклеин қышқылы сияқты макромолекулалардың қозғалысын зерттеуге жиі қолданылады, бұл кейбір биофизикалық эксперименттердің нәтижелерін түсіндіруге және лигандты байланыстыру сияқты басқа молекулалармен өзара әрекеттесуді модельдеуге көмектеседі. Принцип бойынша, МД полипептидтік тізбектің кездейсоқ орамнан бүктелуін симуляциялау арқылы ақуыз құрылымын бастапқыдан болжау үшін қолданылуы мүмкін. МД симуляцияларының нәтижелерін молекулалық динамиканы өлшейтін эксперименттермен, оның ішінде ЯМР спектроскопиясымен салыстыру арқылы тексеруге болады. MD-ден алынған құрылымдық болжамдарды Ақуыз Құрылымын Болжаудың Сынаққа Тарту (CASP) бойынша қауымдастық жүргізетін эксперименттер арқылы тексеруге болады, бірақ бұл әдіс осы салада тарихи тұрғыдан шектеулі жетістіктерге жеткен. 1999 жылы Майкл Левитт, MD-ді ақуыздарға қолданғаны үшін Нобель сыйлығын бөліскен, CASP қатысушылары әдетте бұл әдісті қолданбайтынын, себебі "молекулалық механиканың негізгі кемшілігі, атап айтқанда энергияны азайту немесе молекулалық динамика көбінесе эксперименттік құрылымға ұқсамайтын модельге әкеледі" деп жазған. Есептеу ресурстарының артуы, оның нәтижесінде ұзақ және кең МД траекторияларын жүргізуге мүмкіндік тууы, сондай-ақ күш өрісі параметрлерінің сапасының жақсаруы құрылымды болжау және гомологиялық модельді жетілдірудегі кейбір жетістіктерге әкелді, бірақ бұл салаларда практикалық қолданысқа жете қойған жоқ; көптеген зерттеушілер күш өрісі параметрлерін одан әрі дамытудың маңызды бағыты деп санайды. МД симуляциясы фармакофорды дамыту және дәрі-дәрмектерді жобалау үшін қолданылған. Мысалы, Пинто және әріптестері Bcl-xL кешендерінің МД симуляциясын жүргізіп, лигандты байланыстыруға қатысатын маңызды аминқышқылдардың орташа орналасуын есептеді. Карлсон және әріптестері рецепторды толықтыратын және активті ортаның пішіні мен икемділігін минималды түрде бұрмалайтын қосылыстарды анықтау үшін молекулалық динамика симуляцияларын қолданды. Фармакофорды дамыту үшін сақталған байланыс аймақтарын (он бір кадрдың кем дегенде үшеуінде сақталған) анықтау үшін симуляция кезіндегі тұрақты уақыт аралықтарында алынған ақуыздың суреттері салыстырылды. Spyrakis және әріптестері фармакофорлардың ретроспективті ROC талдауына негізделген ең жақсы лиганд-ақуыз конформацияларын анықтау үшін МД симуляцияларының жұмыс ағынына, лигандтар мен ақуыздар үшін саусақ іздерін (FLAP) және сызықтық дискриминантты талдау (LDA) қолданды. Құрылымға негізделген дәрі-дәрмектерді табу моделін жақсарту мақсатында, көптеген модельденген қосылыстардың қажеттілігін ескере отырып, Hatmal және әріптестері МД-ны модельдеумен және лиганд-рецептор молекулааралық байланыстарын талдауды біріктіруді ұсынды, бұл бір лиганд-ақуыз кешеніндегі артық молекулааралық байланыстарды (байланыс өзара әрекеттесулерін) анықтауға мүмкіндік береді. Бұл маңызды байланыстарды виртуалды скрининг үшін қолданылатын фармакофор модельдеріне айналдыруға болады. Маңызды фактор – молекулааралық сутекті байланыстар, олар қазіргі заманғы күш өрістеріне тікелей енгізілмейді, бірақ атомдық нүктелік зарядтардың Кулондық өзара әрекеттесуі ретінде сипатталады. Бұл шамалы жуықтау, өйткені сутекті байланыстардың ішінара кванттық механикалық және химиялық сипаттары бар. Сонымен қатар, электростатикалық өзара әрекеттесулер әдетте вакуумның диэлектрлік тұрақтысын пайдалана отырып есептеледі, тіпті қоршаған сулы ерітіндінің диэлектрлік тұрақтығы одан әлдеқайда жоғары болса да. Сондықтан, атомдар аралық қашықтықта макроскопиялық диэлектрлік тұрақтыны қолдану күмәнді. Соңғысы, МД-дегі ван дер Ваальс өзара әрекеттесулері әдетте Фриц Лондон теориясына негізделген Леннард-Джонс потенциалдарымен сипатталады, ол тек вакуумда ғана қолданылады. Дегенмен, ван дер Ваальс күштерінің барлық түрлері түбінде электростатикалық сипатқа ие және осылайша ортаның диэлектрлік қасиеттеріне байланысты. Әртүрлі материалдар арасындағы тартым күштерін тікелей өлшеу (Хамакер тұрақтысы ретінде) көрсеткендей, "су арқылы көміртегінің өзара әрекеттесуі вакуум арқылы көміртегінің өзара әрекеттесуінен шамамен 10% төмен". Симуляциялар нәтижесінде наносекундтардан (10−9 с) микросекундтарға (10−6 с) дейінгі уақыт аралығындағы деректер қолданылады. Мұндай симуляцияларды жүргізу үшін бірнеше процессорлық күннен процессорлық жылдарға дейін уақыт қажет болуы мүмкін. Параллель алгоритмдер жүктемені процессорлар арасында бөлуге мүмкіндік береді, мысалы, кеңістіктік немесе күштік декомпозиция алгоритмі. Классикалық МД симуляциясы кезіндегі ең көп процессорлық уақытты қажет ететін тапсырма – бөлшектердің ішкі координаттарының функциясы ретіндегі потенциалдың есептелуі. Бұл энергияны есептеу ішіндегі ең қымбат операция – байланыссыз немесе ковалентті емес бөлік. Үлкен O нотациясында, барлық жұптық электростатикалық және ван дер Ваальс өзара әрекеттесулерді ескеру қажет болған жағдайда, әдеттегі молекулалық динамика симуляцияларының масштабтығы . Бұл есептеулік шығынды электростатикалық әдістерді қолдану арқылы азайтуға болады, мысалы, бөлшектердің торлық қосындысы (PME), бөлшек-бөлшек-торлық (P3M) немесе жақсы сфералық кесу әдістері. Симуляцияға қажетті жалпы процессорлық уақытқа әсер ететін тағы бір фактор – интеграциялық қадамның мөлшері. Бұл потенциалдың есептелуі арасындағы уақыттың ұзақтығы. Қадамды дискретизация қатесін болдырмау үшін (яғни, жүйедегі ең жылдам дірілдің периодынан кіші) қадамды жеткілікті кішкентай етіп таңдау қажет. Классикалық МД үшін әдеттегі қадамдар шамамен 1 фемтосекунд (10−15 с) құрайды. Бұл мәнді SHAKE шектеу алгоритмі сияқты алгоритмдерді қолдану арқылы ұзартуға болады, ол ең жылдам атомдардың (мысалы, сутегілердің) дірілдеуін орнында бекітеді. Сонымен қатар, ұзақ мерзімді күштерді жаңарту арасындағы уақытты ұзартуға мүмкіндік беретін көп масштабты әдістер әзірленген. Молекулаларды еріткіште модельдеу үшін, нақты және жасырын еріткіш арасында таңдау жасау керек. Нақты еріткіш бөлшектері (мысалы, TIP3P, SPC/E және SPC f су модельдері) күш өрісімен қымбат есептелуі керек, ал жасырын еріткіштер орташа өріс тәсілін пайдаланады. Нақты еріткішті пайдалану есептеу жағынан қымбат, себебі симуляцияға шамамен он есе көп бөлшектерді қосу қажет. Бірақ нақты еріткіштің гранулярлығы және тұтқырлығы ерітілген молекулалардың кейбір қасиеттерін қайта жаңғырту үшін маңызды. Бұл әсіресе химиялық кинетиканы қайта жаңғырту үшін маңызды. Молекулалық динамиканың барлық түрлерінде симуляциялық қораптың мөлшері шекаралық шарттардың артефакттарын болдырмау үшін жеткілікті үлкен болуы керек. Шекаралық шарттар көбінесе шеттерінде белгілі мәндерді таңдау арқылы (бұл артефакттарға әкелуі мүмкін) немесе симуляцияның бір жағы қарамағы жағына қайта оралатын периодтық шекаралық шарттарды қолдану арқылы қарастырылады (бұл да артефакттарға әкелуі мүмкін).

First used in theoretical physics, the molecular dynamics method gained popularity in materials science soon afterward, and since the 1970s it has also been commonly used in biochemistry and biophysics. MD is frequently used to refine 3 dimensional structures of proteins and other macromolecules based on experimental constraints from X ray crystallography or NMR spectroscopy. In physics, MD is used to examine the dynamics of atomic level phenomena that cannot be observed directly, such as thin film growth and ion subplantation, and to examine the physical properties of nanotechnological devices that have not or cannot yet be created. In biophysics and structural biology, the method is frequently applied to study the motions of macromolecules such as proteins and nucleic acids, which can be useful for interpreting the results of certain biophysical experiments and for modeling interactions with other molecules, as in ligand docking. In principle, MD can be used for ab initio prediction of protein structure by simulating folding of the polypeptide chain from a random coil. The results of MD simulations can be tested through comparison to experiments that measure molecular dynamics, of which a popular method is NMR spectroscopy. MD derived structure predictions can be tested through community wide experiments in Critical Assessment of Protein Structure Prediction (CASP), although the method has historically had limited success in this area. Michael Levitt, who shared the Nobel Prize partly for the application of MD to proteins, wrote in 1999 that CASP participants usually did not use the method due to " a central embarrassment of molecular mechanics, namely that energy minimization or molecular dynamics generally leads to a model that is less like the experimental structure". Improvements in computational resources permitting more and longer MD trajectories, combined with modern improvements in the quality of force field parameters, have yielded some improvements in both structure prediction and homology model refinement, without reaching the point of practical utility in these areas; many identify force field parameters as a key area for further development. MD simulation has been reported for pharmacophore development and drug design. For example, Pinto et al. implemented MD simulations of Bcl xL complexes to calculate average positions of critical amino acids involved in ligand binding. Carlson et al. implemented molecular dynamics simulations to identify compounds that complement a receptor while causing minimal disruption to the conformation and flexibility of the active site. Snapshots of the protein at constant time intervals during the simulation were overlaid to identify conserved binding regions (conserved in at least three out of eleven frames) for pharmacophore development. Spyrakis et al. relied on a workflow of MD simulations, fingerprints for ligands and proteins (FLAP) and linear discriminant analysis (LDA) to identify the best ligand protein conformations to act as pharmacophore templates based on retrospective ROC analysis of the resulting pharmacophores. In an attempt to ameliorate structure based drug discovery modeling, vis à vis the need for many modeled compounds, Hatmal et al. proposed a combination of MD simulation and ligand receptor intermolecular contacts analysis to discern critical intermolecular contacts (binding interactions) from redundant ones in a single ligand–protein complex. Critical contacts can then be converted into pharmacophore models that can be used for virtual screening. An important factor is intramolecular hydrogen bonds, which are not explicitly included in modern force fields, but described as Coulomb interactions of atomic point charges. This is a crude approximation because hydrogen bonds have a partially quantum mechanical and chemical nature. Furthermore, electrostatic interactions are usually calculated using the dielectric constant of a vacuum, even though the surrounding aqueous solution has a much higher dielectric constant. Thus, using the macroscopic dielectric constant at short interatomic distances is questionable. Finally, van der Waals interactions in MD are usually described by Lennard Jones potentials based on the Fritz London theory that is only applicable in a vacuum. However, all types of van der Waals forces are ultimately of electrostatic origin and therefore depend on dielectric properties of the environment. The direct measurement of attraction forces between different materials (as Hamaker constant) shows that "the interaction between hydrocarbons across water is about 10% of that across vacuum". use data from simulations spanning nanoseconds (10−9 s) to microseconds (10−6 s). To obtain these simulations, several CPU days to CPU years are needed. Parallel algorithms allow the load to be distributed among CPUs; an example is the spatial or force decomposition algorithm. During a classical MD simulation, the most CPU intensive task is the evaluation of the potential as a function of the particles' internal coordinates. Within that energy evaluation, the most expensive one is the non bonded or non covalent part. In big O notation, common molecular dynamics simulations scale by if all pair wise electrostatic and van der Waals interactions must be accounted for explicitly. This computational cost can be reduced by employing electrostatics methods such as particle mesh Ewald summation ( ), particle particle particle mesh (P3M), or good spherical cutoff methods ( ). Another factor that impacts total CPU time needed by a simulation is the size of the integration timestep. This is the time length between evaluations of the potential. The timestep must be chosen small enough to avoid discretization errors (i. e., smaller than the period related to fastest vibrational frequency in the system). Typical timesteps for classical MD are on the order of 1 femtosecond (10−15 s). This value may be extended by using algorithms such as the SHAKE constraint algorithm, which fix the vibrations of the fastest atoms (e. g., hydrogens) into place. Multiple time scale methods have also been developed, which allow extended times between updates of slower long range forces. For simulating molecules in a solvent, a choice should be made between an explicit and implicit solvent. Explicit solvent particles (such as the TIP3P, SPC/E and SPC f water models) must be calculated expensively by the force field, while implicit solvents use a mean field approach. Using an explicit solvent is computationally expensive, requiring inclusion of roughly ten times more particles in the simulation. But the granularity and viscosity of explicit solvent is essential to reproduce certain properties of the solute molecules. This is especially important to reproduce chemical kinetics. In all kinds of molecular dynamics simulations, the simulation box size must be large enough to avoid boundary condition artifacts. Boundary conditions are often treated by choosing fixed values at the edges (which may cause artifacts), or by employing periodic boundary conditions in which one side of the simulation loops back to the opposite side, mimicking a bulk phase (which may cause artifacts too).

Микроканоникалық ансамбль (NVE)

Микроканондық жиынтықта жүйе мольдердің (N), көлемнің (V) және энергияның (E) өзгеруінен оқшауланады. Бұл жылу алмасусыз адиабатикалық процеске сәйкес келеді. Микроканондық молекулалық динамика траекториясын жалпы энергия сақталып тұрғанда, потенциалдық және кинетикалық энергияның алмасуы ретінде қарастыруға болады. N бөлшектің координаттары және жылдамдықтары бар жүйе үшін келесі бірінші ретті дифференциалдық теңдеулер жұбы Ньютонның белгісімен былай жазылуы мүмкін:

Жүйенің потенциалдық энергия функциясы бөлшектердің координаттарының функциясы болып табылады. Оны физикада потенциал, ал химияда күш өрісі деп атайды. Бірінші теңдеу Ньютонның қозғалыс заңдарынан туындайды; жүйедегі әрбір бөлшекке әсер ететін күш, оны әр уақыт қадамында бөлшектің орны мен жылдамдығын Верлет интеграциясы сияқты симплектикалық интегратор әдісімен интеграциялау үшін теріс градиент ретінде есептеуге болады. және уақыт бойынша өзгеруі траектория деп аталады. Бастапқы координаттар (мысалы, теориялық білімнен) және жылдамдықтар (мысалы, кездейсоқ Гаусс таралуынан) берілген жағдайда, болашақ (немесе өткен) барлық координаттар мен жылдамдықтарды есептеуге болады. Молекулалық динамикада температураның мағынасы жиі шатасу тудырады. Біз көбінесе көптеген бөлшектерді қамтитын макроскопиялық температурамен тәжірибеліміз, бірақ температура – статистикалық шама. Атомдардың саны жеткілікті болса, статистикалық температураны жүйенің кинетикалық энергиясын nkBT/2 теңестіру арқылы анықталатын мизгелдік температурадан бағалауға болады, мұнда n – жүйенің еркіндік дәрежесінің саны. МД симуляцияларында қолданылатын атомдардың аз санына байланысты температураға қатысты құбылыс пайда болады. Мысалы, 500 атомнан тұратын субстраттан және 100 эВ энергиядан бастап мыс пленкасының өсуін симуляциялауды қарастырайық. Шын дүниеде 100 эВ энергиясы көптеген атомдар (немесе одан да көп) арасында жылдам таралып, температураның айтарлықтай өзгеруіне алып келмейді. Алайда, егер тек 500 атом болса, субстрат бірден буланып кетеді. Биофизикалық симуляцияларда да осыған ұқсас жағдайлар орын алады. NVE жиынтығында жүйенің температурасы, ақуыздар сияқты макромолекулалар экзотермиялық конформациялық өзгерістерге ұшырап, байланысқанда табиғи түрде көтеріледі.

Каноникалық ансамбль (NVT)

Каноникалық ансамбльде зат мөлшері (N), көлем (V) және температура (T) сақталады. Ол кейде тұрақты температуралық молекулалық динамика (CTMD) деп те аталады. NVT ансамблінде эндотермиялық және экзотермиялық процестердің энергиясы термостат арқылы алмасады. MD симуляциясының шекараларынан энергияны қосу және алып тастау үшін әртүрлі термостат алгоритмдері қолданылады, олар каноникалық ансамбльге шамамен жақындап, белгілі бір дәрежеде нақтылықты қамтамасыз етеді. Температураны бақылаудың танымал әдістеріне жылдамдықтарды қайта масштабтау, Носе-Хувер термостаты, Носе-Хувер тізбектері, Берендсен термостаты, Андерсен термостаты және Лангевин динамикасы жатады. Берендсен термостаты «ұшатын мұз текшесі» әсерін тудыруы мүмкін, бұл симуляцияланған жүйенің физикалық емес трансляциялары мен айналымдарына алып келеді. Осы алгоритмдерді қолдану арқылы конформациялар мен жылдамдықтардың каноникалық ансамбльдік таралуын алу оңай емес. Бұл жүйе өлшеміне, термостат таңдауына, термостат параметрлеріне, уақыт қадамына және интеграторға қалай байланысты екені көптеген зерттеулердің тақырыбы болып табылады.

Изотермиялық-изобарикалық (NPT) жиынтығы

Изотермиялық-изобарлық ансамбльде зат мөлшері (N), қысым (P) және температура (T) сақталады. Термостатпен қатар баростат та қажет. Бұл зертханалық жағдайларға ең жақын сәйкес келеді, онда ыдыс қоршаған ортаның температурасы мен қысымына ашық. Биологиялық мембраналарды модельдеу кезінде изотропты қысымды басқару қолайсыз. Липидтік екі қабаттар үшін қысымды басқару тұрақты мембраналық ауданда (NPAT) немесе тұрақты беттік кернеу "гамма" (NPγT) кезінде жүзеге асырылады.

Жалпыланған жиынтықтар

Реплика алмасу әдісі – жалпыланған ансамбль. Ол бастапқыда ретсіз спин жүйелерінің баяу динамикасын зерттеу үшін жасалған. Оны параллель қаптау деп те атайды. Реплика алмасу молекулалық динамикасы (REMD) тұжырымы, бірнеше температурада жүретін жүйенің өзара әрекеттеспейтін көшірмелерінің температурасын алмастыру арқылы көптеген минимумдар мәселесін шешуге бағытталған.

ДМ симуляцияларындағы әлеуеттер

Молекулалық динамика симуляциясы потенциалдық функцияны анықтауды, яғни симуляциядағы бөлшектердің өзара әрекеттесуін сипаттайтын шарттарды белгілеуді қажет етеді. Химия және биология салаларында бұл әдетте күш өрісі деп аталады, ал материал физикасында – атом аралық потенциал деп аталады. Потенциалдар физикалық дәлдіктің әртүрлі деңгейлерінде анықталуы мүмкін; химияда ең көп қолданылатындары молекулалық механикаға негізделген, бөлшектер арасындағы өзара әрекеттесуді классикалық механика тұрғысынан қарастырады. Олар құрылымдық және конформациялық өзгерістерді қайта жасай алады, бірақ көбінесе химиялық реакцияларды қайта жасай алмайды. Толық кванттық сипаттамадан классикалық потенциалға көшу екі негізгі жуықтауды талап етеді. Біріншісі – Борн-Оппенгеймер жуықтауы, ол электрондардың динамикасы соншалықты жылдам, олардың ядролардың қозғалысына дерлік бірден реакция жасайтыны ескеріледі. Осының салдарынан, оларды жеке қарастыруға болады. Екіншісі электрондардан әлдеқайда ауыр ядроларды классикалық Ньютон динамикасына сәйкес келетін нүктелік бөлшектер ретінде қарастырады. Классикалық молекулалық динамикада электрондардың әсері бір потенциалдық энергия беті арқылы жуықталады, әдетте бұл негізгі күйді көрсетеді. Егер толыққанды мәліметтер қажет болса, кванттық механикаға негізделген потенциалдар қолданылады; кейбір әдістер жүйенің көп бөлігі классикалық түрде қарастырылатын, ал кішкентай бөлігі кванттық жүйе ретінде қарастырылатын, көбінесе химиялық өзгерістерге ұшырайтын гибридтік классикалық/кванттық потенциалдарды жасауға тырысады.

Эмпирикалық әлеуеттер

Химияда қолданылатын эмпирикалық потенциалдар көбінесе күш өрістері деп аталады, ал материалдар физикасында қолданылатындары атомдық потенциалдар деп аталады. Химиядағы күш өрістерінің көпшілігі эмпирикалық болып келеді және химиялық байланыстармен байланысты байланыс күштерінің, байланыс бұрыштарының және байланыс диэдрлерінің қосындысынан, сондай-ақ ван дер Ваальс күштерімен және электростатикалық зарядпен байланысты байланыспаған күштерден тұрады. Эмпирикалық потенциалдар кванттық механикалық эффектілерді функциялық жуықтаулар арқылы шектеулі түрде көрсетеді. Бұл потенциалдар атомдық заряд, ван дер Ваальс параметрлері (атомдық радиустың шамамен бағалауын көрсететін), тепе-теңдік байланыс ұзындығы, бұрышы және диэдр сияқты еркін параметрлерді қамтиды; олар егжей-тегжейлі электрондық есептеулерге (кванттық химиялық модельдеу) немесе серпімділік константалары, кристалдық тор параметрлері және спектроскопиялық өлшемдер сияқты тәжірибелік физикалық қасиеттерге сәйкес келтіру арқылы анықталады. Байланыссыз өзара әрекеттесулердің локальды емес сипатынан туындайтын, жүйедегі барлық бөлшектер арасындағы әлсіз өзара әрекеттесулерді де қамтиды. Оның есептелуі әдетте молекулалық динамика (MD) модельдеуінің жылдамдығын шектейтін фактор болып табылады. Есептеу шығындарын азайту үшін күш өрістері ауысқан кесу радиусы, реакциялық өріс алгоритмдері, бөлшектер торлы Эвальд қосындысы немесе жаңа бөлшек-бөлшек-бөлшек-тор (P3M) сияқты сандық жуықтауларды қолданады. Химия күш өрістері көбінесе алдын ала анықталған байланыс схемаларын қолданады (ab initio динамикасынан басқа), сондықтан химиялық байланыстың үзілуі мен реакциялар процесін тікелей модельдей алмайды. Керісінше, физикада қолданылатын көптеген потенциалдар, мысалы, байланыс реті формализміне негізделгендер, жүйенің әртүрлі координацияларын және байланыстың үзілуін сипаттауға қабілетті. Мұндай потенциалдардың мысалдары ретінде көмірсутектерге арналған Бреннер потенциалы және оның CSiH және COH жүйелері үшін одан әрі дамуын атауға болады. ReaxFF потенциалын байланыс реті потенциалдары мен химия күш өрістерінің толық реактивті гибриді деп санауға болады.

Жұптық потенциалдар мен көп денелік потенциалдар

Байланыссыз энергияны білдіретін потенциалдық функциялар жүйенің бөлшектері арасындағы өзара әрекеттесулердің қосындысы ретінде құрастырылады. Көптеген танымал күш өрістерінде қолданылатын ең қарапайым таңдау – "жұптық потенциал", онда жалпы потенциалдық энергия атомдар жұптары арасындағы энергия үлестерінің қосындысынан есептеледі. Сондықтан бұл күш өрістері "қосымша күш өрістері" деп те аталады. Мұндай жұптық потенциалдың мысалы – Ван дер Ваальс күштерін есептеу үшін қолданылатын байланыссыз Леннард-Джонс потенциалы (ол 6–12 потенциалы деп те аталады). Тағы бір мысал – иондық тордың Борн (иондық) моделі. Келесі теңдеудегі бірінші термин – иондар жұбы үшін Кулон заңы, екінші термин – Паулидің қабылдамау принципімен түсіндірілетін қысқа аралықтағы тебілу, ал соңғы термин – дисперсиялық өзара әрекеттесу термині. Әдетте, симуляцияға диполярлық термин ғана кіреді, бірақ кейде квадруполярлық термин де қосылады. nl = 6 болғанда, бұл потенциал Кулон-Букингем потенциалы деп те аталады. Көпденелік потенциалдарда потенциалдық энергия бір-бірімен әрекеттесетін үш немесе одан да көп бөлшектердің әсерін қамтиды. Жұптық потенциалдарды қолданатын симуляцияларда жүйедегі жаһандық өзара әрекеттесулер де бар, бірақ олар тек жұптық терминдер арқылы пайда болады. Көпденелік потенциалдарда потенциалдық энергияны атомдар жұптарының қосындысы арқылы табуға болмайды, себебі бұл өзара әрекеттесулер жоғары ретті терминдердің комбинациясы ретінде тікелей есептеледі. Статистикалық тұрғыдан алғанда, айнымалылар арасындағы тәуелділікті бостандық дәрежесінің тек жұптық көбейтінділерін пайдаланып жалпы жағдайда көрсету мүмкін емес. Мысалы, бастапқыда көміртек, кремний және германийді модельдеу үшін қолданылған Терсофф потенциалы, содан бері көптеген басқа материалдар үшін де қолданылады, ол үш атомдық топтардың қосындысын қамтиды, мұнда атомдар арасындағы бұрыштар потенциалдың маңызды факторы болып табылады. Басқа мысалдар – енгізілген атом әдісі (EAM), EDIP, онда атом аймағындағы электрондық тығыздық қоршаған атомдардың үлестерінің қосындысынан есептеледі, ал потенциалдық энергия үлесі осы қосындының функциясы болып табылады.

The potential functions representing the non bonded energy are formulated as a sum over interactions between the particles of the system. The simplest choice, employed in many popular force fields, is the "pair potential", in which the total potential energy can be calculated from the sum of energy contributions between pairs of atoms. Therefore, these force fields are also called "additive force fields". An example of such a pair potential is the non bonded Lennard Jones potential (also termed the 6–12 potential), used for calculating van der Waals forces. Another example is the Born (ionic) model of the ionic lattice. The first term in the next equation is Coulomb's law for a pair of ions, the second term is the short range repulsion explained by Pauli's exclusion principle and the final term is the dispersion interaction term. Usually, a simulation only includes the dipolar term, although sometimes the quadrupolar term is also included. When nl = 6, this potential is also called the Coulomb–Buckingham potential. In many body potentials, the potential energy includes the effects of three or more particles interacting with each other. In simulations with pairwise potentials, global interactions in the system also exist, but they occur only through pairwise terms. In many body potentials, the potential energy cannot be found by a sum over pairs of atoms, as these interactions are calculated explicitly as a combination of higher order terms. In the statistical view, the dependency between the variables cannot in general be expressed using only pairwise products of the degrees of freedom. For example, the Tersoff potential, which was originally used to simulate carbon, silicon, and germanium, and has since been used for a wide range of other materials, involves a sum over groups of three atoms, with the angles between the atoms being an important factor in the potential. Other examples are the embedded atom method (EAM), the EDIP, where the electron density of states in the region of an atom is calculated from a sum of contributions from surrounding atoms, and the potential energy contribution is then a function of this sum.

Жартылай эмпирикалық потенциалдар

Жартылай эмпирикалық потенциалдар кванттық механикадан алынған матрицалық өрнектеуді қолданады. Дегенмен, матрица элементтерінің мәндері нақты атомдық орбитальдардың қабаттасу дәрежесін бағалайтын эмпирикалық формулалар арқылы табылады. Содан кейін матрица диагональдық түрге келтіріліп, әртүрлі атомдық орбитальдардың толтылуы анықталады, ал орбитальдардың энергиялық үлесін анықтау үшін тағы да эмпирикалық формулалар пайдаланылады. Модельдеуге алынған атомдарға сәйкес түрленетін, "тығыз байланыс" потенциалдары деп аталатын жартылай эмпирикалық потенциалдардың көптеген түрлері бар.

Поляризацияланатын потенциалдар

Көбінесе классикалық күш өрістері поляризациялану әсерін қамтиды, мысалы, кванттық химиялық есептеулерден алынған ішінара зарядтарды ұлғайту арқылы. Бұл ішінара зарядтар атомның массасына қатысты өзгермейді. Бірақ молекулалық динамика симуляциялары поляризацияны әр түрлі әдістер арқылы, мысалы, Дрюд бөлшектері немесе өзгеретін зарядтар арқылы индукцияланған дипольдерді енгізу арқылы тікелей модельдей алады. Бұл атомдар арасындағы зарядтың динамикалық қайта бөлінуіне мүмкіндік береді, ол жергілікті химиялық ортаға жауап береді. Көп жылдар бойы поляризацияланатын молекулалық динамика симуляциялары жаңа буын ретінде жарнамаланды. Су сияқты біртекті сұйықтықтар үшін поляризациялануды ескеру арқылы дәлдік арттырылды. Ақуыздар үшін де үміттендіретін нәтижелерге қол жеткізілді. Дегенмен, симуляцияда поляризациялануды қалай ең жақсы жуықтау керектігі әлі анық емес. Бұл мәселе бөлшектің симуляция траекториясы барысында әртүрлі ортамен кездескенде, мысалы, дәрінің жасуша мембранасы арқылы транслокациясы кезінде маңыздырақ болады.

Ab initio әдістеріндегі әлеуеттер

Классикалық молекулалық динамикада бір потенциалдық энергия беті (әдетте негізгі күй) күш өрісінде бейнеленеді. Бұл Борн-Оппенгеймер жуықтауының салдары. Қозған күйлерде, химиялық реакциялар кезінде немесе дәлірек бейнелеу қажет болғанда, электрондық мінез-құлықты кванттық механикалық әдіс, мысалы тығыздық функционалдық теориясын қолдана отырып, алғашқы принциптерден алуға болады. Бұл Ab Initio Molecular Dynamics (AIMD) деп аталады. Электрондық еркіндік дәрежесін есептеудің құнына байланысты, осы симуляциялардың есептеу жүктемесі классикалық молекулалық динамикадан әлдеқайда жоғары. Осы себепті AIMD әдетте кіші жүйелермен және қысқа мерзімдермен шектеледі. Кванттық механикалық және химиялық әдістерді жүйелердің потенциалдық энергиясын қажет болған жағдайда, траекториядағы конформация үшін есептеу үшін пайдалануға болады. Бұл есептеу әдетте реакция координатасының жақын аймағында жасалады. Әр түрлі жуықтаулар қолданылуы мүмкін, бірақ олар эмпирикалық сәйкестендіруге емес, теориялық негіздерге сүйенеді. Ab initio есептеулері электрондық күйлердің тығыздығы немесе басқа электрондық қасиеттер сияқты эмпирикалық әдістерден қол жетімді емес, көптеген ақпараттарды береді. Ab initio әдістерін қолданудың маңызды артықшылығы – ковалентті байланыстардың үзілуі немесе қалыптасуы бар реакцияларды зерттеу мүмкіндігі, бұл көптеген электрондық күйлерге сәйкес келеді. Сонымен қатар, ab initio әдістері аралас кванттық классикалық динамика сияқты тәсілдерді қолдана отырып, Борн-Оппенгеймер жуықтауынан тыс әсерлерді қалпына келтіруге мүмкіндік береді.

Гибридті QM/MM

КВМ (кванттық механика) әдістері өте қуатты. Дегенмен, олар есептеулерге көп шығын сыяды, ал MM (классикалық немесе молекулалық механика) әдістері жылдам, бірақ бірнеше шектеулерге тап болады (көп параметрлерді қажет етеді; алынған энергия бағалаулары өте дәл емес; ковалентті байланыстардың үзілуіне/қалыптасуына байланысты реакцияларды модельдеуге қолданыла алмайды; және химиялық орта туралы нақты мәліметтер беру мүмкіндігі шектеулі). КВМ-нің (дәлдігі) және MM-нің (жылдамдығы) артықшылықтарын біріктіретін жаңа әдіс класы пайда болды. Бұл әдістер аралас немесе гибридтік кванттық механикалық және молекулалық механика әдістері (гибридтік КВМ/MM) деп аталады. Гибридтік КВМ/MM әдісінің ең маңызды артықшылығы – жылдамдық. Ең қарапайым жағдайда классикалық молекулалық динамиканы (MM) жүргізудің құны O(n²) пропорциясында өседі, мұнда n – жүйедегі атомдар саны. Бұл негізінен электростатикалық өзара әрекеттесу мүшесіне байланысты (әр бөлшек басқа барлық бөлшектермен өзара әрекеттеседі). Алайда, кесу радиусын қолдану, жұптар тізімін үнемі жаңарту және соңғы уақытта бөлшектер торлы Эвальд (PME) әдісінің түрленулері осыны O(n) мен O(n²) аралығына дейін төмендетті. Яғни, егер екі есе көп атомдардан тұратын жүйені модельдеу керек болса, онда екі-төрт есе көп есептеу қуаты қажет болады. Ал ең қарапайым ab initio есептеулер әдетте O(n³) немесе одан да нашар пропорцияда өседі (шектеулі Хартри-Фок есептеулері ~O(n2.7) пропорциясында өседі деп ұсынылған). Бұл шектеуді жеңу үшін жүйенің кішкентай бөлігі кванттық механикалық түрде (әдетте ферменттің белсенді орны) қарастырылады, ал қалған бөлігі классикалық түрде өңделеді. Күрделірек жүзеге асыруларда, КВМ/MM әдістері кванттық эффектілерге бейім жеңіл ядроларды (мысалы, сутегіні) және электрондық күйлерді қарастыру үшін қолданылады. Бұл сутегі толқындық функцияларын (электрондық толқындық функцияларына ұқсас) жасауға мүмкіндік береді. Бұл әдіс сутегінің туннельдік эффектісі сияқты құбылыстарды зерттеуде пайдалы болды. КВМ/MM әдістерінің жаңа жаңалықтарға әкелген мысалы – бауыр алкоголь дегидрогеназа ферментіндегі гидридтің ауысуын есептеу. Бұл жағдайда сутегі үшін кванттық туннельдік эффектісі маңызды, өйткені ол реакция жылдамдығын анықтайды.

QM (quantum mechanical) methods are very powerful. However, they are computationally expensive, while the MM (classical or molecular mechanics) methods are fast but suffer from several limits (require extensive parameterization; energy estimates obtained are not very accurate; cannot be used to simulate reactions where covalent bonds are broken/formed; and are limited in their abilities for providing accurate details regarding the chemical environment). A new class of method has emerged that combines the good points of QM (accuracy) and MM (speed) calculations. These methods are termed mixed or hybrid quantum mechanical and molecular mechanics methods (hybrid QM/MM). The most important advantage of hybrid QM/MM method is the speed. The cost of doing classical molecular dynamics (MM) in the most straightforward case scales O(n2), where n is the number of atoms in the system. This is mainly due to electrostatic interactions term (every particle interacts with every other particle). However, use of cutoff radius, periodic pair list updates and more recently the variations of the particle mesh Ewald's (PME) method has reduced this to between O(n) to O(n2). In other words, if a system with twice as many atoms is simulated then it would take between two and four times as much computing power. On the other hand, the simplest ab initio calculations typically scale O(n3) or worse (restricted Hartree–Fock calculations have been suggested to scale ~O(n2.7)). To overcome the limit, a small part of the system is treated quantum mechanically (typically active site of an enzyme) and the remaining system is treated classically. In more sophisticated implementations, QM/MM methods exist to treat both light nuclei susceptible to quantum effects (such as hydrogens) and electronic states. This allows generating hydrogen wave functions (similar to electronic wave functions). This methodology has been useful in investigating phenomena such as hydrogen tunneling. One example where QM/MM methods have provided new discoveries is the calculation of hydride transfer in the enzyme liver alcohol dehydrogenase. In this case, quantum tunneling is important for the hydrogen, as it determines the reaction rate.

Ұзақ қашықтыққа күш

Ұзақ қашықтықтағы өзара әрекеттесу – бұл кеңістіктік өзара әрекеттесудің, жүйе өлшемділігінен тез кемімейтін құлдырау деңгейі. Мысалдарға иондар арасындағы заряд-заряд өзара әрекеттесуі және молекулалар арасындағы диполь-диполь өзара әрекеттесуі жатады. Мұндай күштерді модельдеу қиындық тудырады, себебі олар көптеген мыңдаған бөлшектерді симуляциялау кезінде қорап ұзындығының жартысынан асып түсетін қашықтықта маңызды болып табылады. Бір шешім – қорап ұзындығын едәуір арттыру, бірақ бұл қарапайым тәсіл тиімді емес, өйткені симуляция есептеулер тұрғысынан өте қымбатқа түседі. Потенциалды сфералық түрде шектеу де мүмкін емес, себебі қашықтық шектеу қашықтығына жақын болғанда шынайы емес мінез-құлық байқалуы мүмкін.

Басқарылатын молекулалық динамика (SMD)

Басқарылатын молекулалық динамика (SMD) симуляциялары немесе күш зондты симуляциялар, белоктың құрылымын қажетті еркіндік дәрежелері бойынша тартып өзгерту үшін оған күш қолданады. Бұл тәжірибелер белоктағы құрылымдық өзгерістерді атомдық деңгейде анықтауға мүмкіндік береді. SMD көбінесе механикалық жайылу немесе созу сияқты құбылыстарды модельдеу үшін қолданылады. SMD-нің екі негізгі протоколы бар: біреуі тарту жылдамдығын тұрақты ұстау, екіншісі қолданылатын күшті тұрақты ұстау. Әдетте, зерттелетін жүйенің бір бөлігі (мысалы, белоктағы атом) гармониялық потенциалмен шектеледі. Содан кейін күштер белгілі бір атомдарға тұрақты жылдамдықпен немесе тұрақты күшпен қолданылады. «Шытырман оқиға» (Umbrella sampling) әдісі жүйені қажетті реакция координатасы бойынша жылжыту үшін қолданылады, мысалы, симуляцияда өңделген күштерді, қашықтықтарды және бұрыштарды өзгерту арқылы. «Шытырман оқиға» арқылы жүйенің жоғары және төмен энергиялық барлық конфигурациялары жеткілікті түрде үлгіленеді. Содан кейін әр конфигурацияның еркін энергиядағы өзгеруі орташа күш потенциалы ретінде есептелуі мүмкін. PMF-ті есептеудің танымал әдісі – салмақталған гистограммалық талдау әдісі (WHAM), ол «шытырман оқиға» симуляцияларының сериясын талдайды. SMD-нің маңызды қолданыстары көптеген фармацевтикалық зерттеулерде және биомолекулалық ғылымдар саласында. Мысалы, SMD Альцгеймердің протофибрилдерінің тұрақтылығын зерттеуге, циклинге тәуелді 5 киназадағы белок-лиганд өзара әрекеттесуін зерттеуге және тромбинге (белок) және аптамерге (нуклеотид) электр өрісінің әсерін көрсетуге қолданылды, сондай-ақ көптеген басқа да қызықты зерттеулерде пайдаланылды.

Қолдану үлгілері

Молекулалық динамика ғылымның көптеген салаларында қолданылады. 1975 жылы қарапайым биологиялық бүктелу процесінің алғашқы МД симуляциясы жарияланды. Оның Nature журналында жарияланған симуляциясы қазіргі заманғы ақуыздарды есептеу әдісімен бүгудің кең ауқымына жол ашты. Биологиялық процестің алғашқы МД-симуляциясы 1976 жылы жарияланды. Nature журналында жарияланған оның симуляциясы ақуыз қозғалысын функция үшін маңызды деп түсінуге, оны тек қосымша емес, маңызды фактор ретінде қарастыруға жол ашты. MD - бұл соқтығысу каскадтарын жылулық шың режимінде қарастырудың стандартты әдісі, яғни, күшті нейтрондық және иондық сәулелендірудің қатты денелерге және қатты беттерге тигізетін әсерін зерттеуге мүмкіндік береді. Келесі биофизикалық мысалдар өте үлкен жүйелердің (толық вирус) немесе өте ұзақ симуляция уақытында (1,112 миллисекундқа дейін) симуляцияларын жасауға жасалған елеулі күш-жігерді көрсетеді:
Толық спутниктік темекі мозаикасы вирусының (STMV) MD симуляциясы (2006, Өлшемі: 1 миллион атом, Симуляция уақыты: 50 нс, бағдарлама: NAMD). Бұл вирус темекі мозаикасы вирусы (TMV) инфекциясының белгілерін нашарлататын шағын, икосаэдрлі өсімдік вирусы. Вирустың жиналу механизмін зерттеу үшін молекулалық динамика симуляциясы қолданылды. Бүкіл STMV бөлшегі вирустың капсидін (қаптамасын) құрайтын бір ақуыздың 60 бірдей көшірмесінен және 1063 нуклеотидтік бір жіпті РНК геномнан тұрады. Бір маңызды нәтиже – капсид РНК болмаса өте тұрақсыз. Симуляцияны 2006 жылғы бір үстел компьютерінде аяқтауға 35 жылдай уақыт кетеді. Сондықтан ол көптеген процессорларда олардың арасындағы үздіксіз байланыспен қатар орындалды. Виллин бас бөлшегінің бүктелу симуляциялары толық атомдық егжей-тегжейде (2006, Өлшемі: 20,000 атом; Симуляция уақыты: 500 мкс = 500,000 нс, Бағдарлама: Folding@home). Бұл симуляция бүкіл әлемдегі қатысқан 200,000 жеке компьютерлердің процессорларында орындалды. Бұл компьютерлерде Folding@home бағдарламасы орнатылған, оны Стэнфорд университетінің Виджай Панде үйлестірген, кең ауқымды үлестірілген есептеу жүйесі. Виллин бас бөлшегі ақуызының кинетикалық қасиеттері көптеген тәуелсіз, қысқа траекторияларды қолдану арқылы тексерілді, олар CPU-мен үздіксіз нақты уақыт байланысысыз жүреді. Пайдаланылған әдістердің бірі – белгілі бір бастапқы конформацияның ашылмас бұрын бүктелу ықтималдығын өлшейтін Pfold құнды талдау әдісі. Pfold түрлендіру жолындағы түрлендірулердің ретін және өтпелі күй құрылымы туралы ақпаратты береді. Pfold есептеуіндегі әрбір траектория салыстырмалы түрде қысқа болуы мүмкін, бірақ көптеген тәуелсіз траекториялар қажет. Ұзақ үздіксіз траекториялық симуляциялар Anton суперкомпьютерінде орындалды, ол D. E. Shaw Research компаниясы арнайы қосымшаға арналған интегралды схемалар (ASIC) мен өзара байланыстар бойынша жасалған және салынған, жаппай қатарлас суперкомпьютер. Антонды қолдана отырып жүргізілген симуляцияның ең ұзақ жарияланған нәтижесі – 355 К-те NTL9 симуляциясының 1,112 миллисекундтық симуляциясы; осы конфигурацияның екінші, тәуелсіз 1,073 миллисекундтық симуляциясы да орындалды (және 250 мкс үздіксіз химиялық уақыттан астам көптеген басқа симуляциялар). "Көбелектердің қалай тез бүгілетіндігі" атты еңбегінде Крестен Линдорф Ларсен, Стефано Пиана, Рон О. Дрор және Дэвид Э. Шоу "атомдық деңгейде молекулалық динамиканың 100 мкс пен 1 мс аралығында жасалған симуляцияларының нәтижелері 12 құрылымдық түрлі ақуыздың бүгілуінің негізіндегі жалпы принциптерді ашады" деп талқылайды. Арнайы, арнайы жасалынған аппараттық жабдықтар арқылы жүзеге асырылған осы әртүрлі ұзақ траекторияларды зерттеу оларға "көбінесе бүктелу бір ғана басым бағыт бойынша жүреді, онда жергілікті құрылым элементтері олардың бүктелген күйінде қалыптасу бейімділігімен жоғары байланыста болады" деген тұжырым жасауға мүмкіндік береді. МД әдісінің тағы бір маңызды қолдануы оның атомдық масштабта микроқұрылымдық эволюцияны 3 өлшемді сипаттау және талдау қабілеті. MD симуляциялары дәндер өлшемі эволюциясының сипаттамасында, мысалы, нанокристалл Al және Al(Zr) материалдарының тозуы мен сүрінуі сипатталғанда қолданылады. Бұл симуляцияда сүргі процесінде дислокациялардың эволюциясы мен дәннің өлшемі эволюциясы талданады. MD әдісі микроқұрылыстың толық ақпаратын бергендіктен, дән өлшемі эволюциясы 3D-де полиэдрлі шаблонды сәйкестендіру, дәнді сегментациялау және графикті кластерлеу әдістерін қолдану арқылы есептелді. Мұндай симуляция кезінде МД әдісі дәннің мөлшерін дәл өлшеуді қамтамасыз етті. Осы мәліметтерді пайдаланып, нақты дән құрылымдары шығарылды, өлшенді және ұсынылды. Әдеттегі SEM әдісімен материалдың бір 2 өлшемді кесімін пайдаланумен салыстырғанда, MD микроқұрылымдық эволюцияны атомдық масштабта 3 өлшемді және дәл сипаттауға мүмкіндік береді.

Molecular dynamics is used in many fields of science. First MD simulation of a simplified biological folding process was published in 1975. Its simulation published in Nature paved the way for the vast area of modern computational protein folding. First MD simulation of a biological process was published in 1976. Its simulation published in Nature paved the way for understanding protein motion as essential in function and not just accessory. MD is the standard method to treat collision cascades in the heat spike regime, i. e., the effects that energetic neutron and ion irradiation have on solids and solid surfaces. The following biophysical examples illustrate notable efforts to produce simulations of a systems of very large size (a complete virus) or very long simulation times (up to 1.112 milliseconds):
MD simulation of the full satellite tobacco mosaic virus (STMV) (2006, Size: 1 million atoms, Simulation time: 50 ns, program: NAMD) This virus is a small, icosahedral plant virus that worsens the symptoms of infection by Tobacco Mosaic Virus (TMV). Molecular dynamics simulations were used to probe the mechanisms of viral assembly. The entire STMV particle consists of 60 identical copies of one protein that make up the viral capsid (coating), and a 1063 nucleotide single stranded RNA genome. One key finding is that the capsid is very unstable when there is no RNA inside. The simulation would take one 2006 desktop computer around 35 years to complete. It was thus done in many processors in parallel with continuous communication between them. Folding simulations of the Villin Headpiece in all atom detail (2006, Size: 20,000 atoms; Simulation time: 500 μs= 500,000 ns, Program: Folding@home) This simulation was run in 200,000 CPU's of participating personal computers around the world. These computers had the Folding@home program installed, a large scale distributed computing effort coordinated by Vijay Pande at Stanford University. The kinetic properties of the Villin Headpiece protein were probed by using many independent, short trajectories run by CPU's without continuous real time communication. One method employed was the Pfold value analysis, which measures the probability of folding before unfolding of a specific starting conformation. Pfold gives information about transition state structures and an ordering of conformations along the folding pathway. Each trajectory in a Pfold calculation can be relatively short, but many independent trajectories are needed. Long continuous trajectory simulations have been performed on Anton, a massively parallel supercomputer designed and built around custom application specific integrated circuits (ASICs) and interconnects by D. E. Shaw Research. The longest published result of a simulation performed using Anton is a 1.112 millisecond simulation of NTL9 at 355 K; a second, independent 1.073 millisecond simulation of this configuration was also performed (and many other simulations of over 250 μs continuous chemical time). In How Fast Folding Proteins Fold, researchers Kresten Lindorff Larsen, Stefano Piana, Ron O. Dror, and David E. Shaw discuss "the results of atomic level molecular dynamics simulations, over periods ranging between 100 μs and 1 ms, that reveal a set of common principles underlying the folding of 12 structurally diverse proteins." Examination of these diverse long trajectories, enabled by specialized, custom hardware, allow them to conclude that "In most cases, folding follows a single dominant route in which elements of the native structure appear in an order highly correlated with their propensity to form in the unfolded state." Another important application of MD method benefits from its ability of 3 dimensional characterization and analysis of microstructural evolution at atomic scale. MD simulations are used in characterization of grain size evolution, for example, when describing wear and friction of nanocrystalline Al and Al(Zr) materials. Dislocations evolution and grain size evolution are analyzed during the friction process in this simulation. Since MD method provided the full information of the microstructure, the grain size evolution was calculated in 3D using the Polyhedral Template Matching, Grain Segmentation, and Graph clustering methods. In such simulation, MD method provided an accurate measurement of grain size. Making use of these information, the actual grain structures were extracted, measured, and presented. Compared to the traditional method of using SEM with a single 2 dimensional slice of the material, MD provides a 3 dimensional and accurate way to characterize the microstructural evolution at atomic scale.