Ретровирустар – бұл жаңа генетикалық материалды жасуша ДНК-сына енгізетін вирустар. Олардың қауіпті ауруларға себеп болу мүмкіндігі бар. Вирустар, ДНК, РНА, генетика.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Вирустар тобы
Family of viruses
Ретровирус – бұл вирус түрі, ол өз РНК геномының ДНК көшірмесін шабуыл жасаған жасушаның ДНК-сына енгізеді, осылайша жасушаның геномын өзгертеді. Жасушаның цитоплазмасына енгеннен кейін, вирус өзінің кері транскриптаза ферментін пайдаланып, РНК геномынан ДНК-ны жасайды, бұл әдеттегі үлгіге кері, сондықтан «ретро» (кері) деп аталады. Жаңа ДНК интеграза ферменті арқылы жасуша геномына енгізіледі, осы кезде ретровирустық ДНК провирус деп аталады. Жасуша вирус ДНК-сын өзінің геномының бір бөлігі ретінде қарастырып, вирус гендерін жасушаның өз гендерімен бірге транскрипциялап, трансляциялайды, вирус жаңа көшірмелерін құрастыру үшін қажетті ақуыздарды шығарады. Көптеген ретровирустар адамдарда, басқа сүтқоректілерде және құстарда ауыр ауруларды тудырады. Лентивирустар (баяу вирус) – адамдардағы иммун тапшылығы синдромының (ЖИТС) себебі болып табылатын ВИЧ-1 және ВИЧ-2 вирустарын қамтиды. Спумавирустар (көпіршік вирус) зиянсыз және адамдар мен жануарларда кез келген аурумен байланысты емес. Ретровирустардағы ДНК енгізуге арналған арнайы ферменттер оларды молекулалық биологиядағы зерттеулер үшін құнды құралға айналдырады және олар ген жеткізу жүйелерінде сәтті қолданылған. Эндогендік ретровирустар (жануар геномдарындағы мұрагерлік провирус ДНК) ретровирустардың кем дегенде 450 миллион жылдан бері омыртқалы жануарларды жұқтырып келгенін көрсетеді.
A retrovirus is a type of virus that inserts a DNA copy of its RNA genome into the DNA of a host cell that it invades, thus changing the genome of that cell. After invading a host cell's cytoplasm, the virus uses its own reverse transcriptase enzyme to produce DNA from its RNA genome, the reverse of the usual pattern, thus retro (backwards). The new DNA is then incorporated into the host cell genome by an integrase enzyme, at which point the retroviral DNA is referred to as a provirus. The host cell then treats the viral DNA as part of its own genome, transcribing and translating the viral genes along with the cell's own genes, producing the proteins required to assemble new copies of the virus. Many retroviruses cause serious diseases in humans, other mammals, and birds. Lentiviruses (slow viruses) include HIV 1 and HIV 2, the cause of acquired immune deficiency syndrome (AIDS) in humans. Spumaviruses (foamy viruses) are benign and not linked to any disease in humans or animals. The specialized DNA infiltration enzymes in retroviruses make them valuable research tools in molecular biology, and they have been used successfully in gene delivery systems. Evidence from endogenous retroviruses (inherited provirus DNA in animal genomes) suggests that retroviruses have been infecting vertebrates for at least 450 million years.
Геномдық құрылым
Ретровирустық геном вирустық бөлшектер түрінде жинақталады. Бұл вирустық бөлшектер – бір тізбекті, оң сезімді, сызықтық РНК молекулаларының димерлері. Вирусқа байланысты гендер бірімен-бірі жабысып немесе бірігіп үлкен полипротеиндік тізбектерге айналуы мүмкін. Кейбір вирустарда қосымша гендер болады. Лентивирустар, спамавирустар, HTLV/сиыр лейкемиясы вирусы (BLV) және жаңадан ашылған балық вирусы – күрделі ретровирустарға жатады. Бұл вирустарда gag, pro, pol және env гендерінен өзге, қосымша гендер де болады. Қосымша гендер pol және env гендері арасында, env генінен төмен, LTR-дің U3 аймағында немесе env генімен жапсарласқан бөліктерде орналасқан. Қосымша гендердің көмекші рөлі болғанымен, олар вирустың гендік экспрессиясын үйлестіреді және реттейді. Сонымен қатар, кейбір ретровирустар басқа кластағы онкогендер немесе онк гендерін де алып жүруі мүмкін. Бұл гендері бар ретровирустар (трансформациялық вирустар деп те аталады) жануарларда ісіктердің тез пайда болуына және жасушалардың мәдениетте онкогендік күйге өтуіне қабілетті. Полипротеиндер өз функцияларын атқаратын кішірек ақуыздарға ыдырайды. Оларды кодтайтын нуклеотидтер субгендер деп аталады. Көбінесе олардың қызметі белгісіз, сондықтан оларды "қоқыс ДНК" деп атайды. Дегенмен, көптеген эндогенді ретровирустар жаңа иесінің биологиясында маңызды рөл атқарады, мысалы, ген транскрипциясын бақылау, ұрықтың даму барысында плацентаның қалыптасуы кезінде жасушалардың бірігуі және экзогенді ретровирустық инфекцияға қарсы тұру. Эндогенді ретровирустар иммунологиялық патологияларды зерттеуде, мысалы, полиэтилен склероз сияқты аутоиммундық ауруларда ерекше назар аударады, бірақ эндогенді ретровирустар осы аурулардың себебі екені әлі дәлелденбеген. Классикалық түрде транскрипция ДНК-дан РНК-ға ғана жүзеге асырылады деп есептелсе, кері транскриптаза РНК-ны ДНК-ға көшіреді. "Ретро" термині ретровирустың атауында осы кері процеске (РНК-дан ДНК жасауға) сілтеме жасайды. Бұл молекулалық биологияның негізгі догмасын бұзбайды, онда ақпарат нуклеин қышқылынан нуклеин қышқылына берілуі мүмкін, бірақ ақуыздан ақуызға немесе нуклеин қышқылына кері берілмейді. Ретровирустардан басқа, кері транскриптаза белсенділігі барлық эукариоттарда табылған, бұл ретротранспозонның жаңа көшірмелерін жасауға және жаңа иесінің геномына енгізуге мүмкіндік береді. Бұл инсерттер жаңа иесінің ферменттерімен цитозолға кіретін жаңа РНК молекулаларына көшіріледі. Содан кейін РНК молекулаларының бір бөлігі вирустық ақуыздарға аударылады. Gag және pol гендері кодтайтын ақуыздар геномдық ұзындығындағы мРНК-дан Gag және Gag–Pol полипротеиндеріне аударылады. Мысалы, gag гені капсид ақуыздарының молекулаларына, ал pol гені кері транскриптазаның молекулаларына аударылады. Ретровирустарға Pol ақуыздарына қарағанда Gag ақуыздары көбірек қажет, сондықтан олардың әрқайсысының қажетті мөлшерін синтездеу үшін жетілген жүйелерге ие. Мысалы, Gag синтезінен кейін рибосомалардың шамамен 95 пайызы трансляцияны тоқтатады, ал қалған рибосомалар Gag–Pol синтезі үшін трансляцияны жалғастырады. Эндоплазмалық торда гликозилдеу басталады, ал env гені ыдыраулы мРНК-дан эндоплазмалық торда конверттік ақуыздың молекулаларына аударылады. Конверттік ақуыз молекулалары Голги аппаратына жеткенде, жаңа иесінің протеазасы арқылы беткі гликопротеин және трансмембраналық гликопротеин болып бөлінеді. Бұл екі гликопротеин өнімі тығыз байланыста болады және одан әрі гликозилдеуден кейін плазмалық мембранаға тасымалданады. Кейбір ретровирустармен, мысалы, Молони ретровирусымен жұмыс іскерде, жасушалардың белсенді бөлінуі трансдукция үшін қажет. Нәтижесінде, нейрондар сияқты жасушалар ретровирустардың инфекциясына және трансдукциясына өте төзімді. Бұл геномға интеграцияланудан туындаған инсерциялық мутагенездің қатерлі ісікке немесе лейкемияға әкелуі мүмкін деген алаңдаушылықты тудырады. Бұл Lentivirus-тан өзгеше, ол Retroviridae туысына жатады және бөлінбейтін жаңа иесінің жасушаларының геномына РНК-сын интеграциялай алады.
The retroviral genome is packaged as viral particles. These viral particles are dimers of single stranded, positive sense, linear RNA molecules. Depending on the virus, the genes may overlap or fuse into larger polyprotein chains. Some viruses contain additional genes. The lentivirus genus, the spumavirus genus, the HTLV / bovine leukemia virus (BLV) genus, and a newly introduced fish virus genus are retroviruses classified as complex. These viruses have genes called accessory genes, in addition to gag, pro, pol and env genes. Accessory genes are located between pol and env, downstream from the env, including the U3 region of LTR, or in the env and overlapping portions. While accessory genes have auxiliary roles, they also coordinate and regulate viral gene expression. In addition, some retroviruses may carry genes called oncogenes or onc genes from another class. Retroviruses with these genes (also called transforming viruses) are known for their ability to quickly cause tumors in animals and transform cells in culture into an oncogenic state. The polyproteins are cleaved into smaller proteins each with their own function. The nucleotides encoding them are known as subgenes. Most insertions have no known function and are often referred to as "junk DNA". However, many endogenous retroviruses play important roles in host biology, such as control of gene transcription, cell fusion during placental development in the course of the germination of an embryo, and resistance to exogenous retroviral infection. Endogenous retroviruses have also received special attention in the research of immunology related pathologies, such as autoimmune diseases like multiple sclerosis, although endogenous retroviruses have not yet been proven to play any causal role in this class of disease. While transcription was classically thought to occur only from DNA to RNA, reverse transcriptase transcribes RNA into DNA. The term "retro" in retrovirus refers to this reversal (making DNA from RNA) of the usual direction of transcription. It still obeys the central dogma of molecular biology, which states that information can be transferred from nucleic acid to nucleic acid but cannot be transferred back from protein to either protein or nucleic acid. Reverse transcriptase activity outside of retroviruses has been found in almost all eukaryotes, enabling the generation and insertion of new copies of retrotransposons into the host genome. These inserts are transcribed by enzymes of the host into new RNA molecules that enter the cytosol. Next, some of these RNA molecules are translated into viral proteins. The proteins encoded by the gag and pol genes are translated from genome length mRNAs into Gag and Gag–Pol polyproteins. In example, for the gag gene; it is translated into molecules of the capsid protein, and for the pol gene; it is translated into molecules of reverse transcriptase. Retroviruses need a lot more of the Gag proteins than the Pol proteins and have developed advanced systems to synthesize the required amount of each. As an example, after Gag synthesis nearly 95 percent of the ribosomes terminate translation, while other ribosomes continue translation to synthesize Gag–Pol. In the rough endoplasmic reticulum glycosylation begins and the env gene is translated from spliced mRNAs in the rough endoplasmic reticulum, into molecules of the envelope protein. When the envelope protein molecules are carried to the Golgi complex, they are divided into surface glycoprotein and transmembrane glycoprotein by a host protease. These two glycoprotein products stay in close affiliation, and they are transported to the plasma membrane after further glycosylation. One difficulty faced with some retroviruses, such as the Moloney retrovirus, involves the requirement for cells to be actively dividing for transduction. As a result, cells such as neurons are very resistant to infection and transduction by retroviruses. This gives rise to a concern that insertional mutagenesis due to integration into the host genome might lead to cancer or leukemia. This is unlike Lentivirus, a genus of Retroviridae, which are able to integrate their RNA into the genome of non dividing host cells.
Провирус
Кері транскрипциядан кейін қалыптасқан ДНК (провирус) РНК геномнан ұзын, себебі әр терминалында U3 R U5 тізбектері болады, бұл ұзын терминалды қайталау (LTR) деп аталады. Осылайша, 5' терминалында қосымша U3 тізбегі, ал екінші терминалында U5 тізбегі бар. Ядрода орналасқанымен, интеграцияланбаған ретровирустық кДНҚ транскрипция үшін өте нашар субстрат болып табылады. Сондықтан ретровирустық гендердің тұрақты және тиімді экспрессиясы үшін интеграцияланған провирус қажет.
The DNA formed after reverse transcription (the provirus) is longer than the RNA genome because each of the terminals have the U3 R U5 sequences called long terminal repeat (LTR). Thus, 5' terminal has the extra U3 sequence, while the other terminal has the U5 sequence. Although located in the nucleus, the non integrated retroviral cDNA is a very weak substrate for transcription. For this reason, an integrated provirus is a necessary for permanent and an effective expression of retroviral genes.
Гендік терапия
Гендік терапия үшін гамма-ретровирустық және лентивирустық векторлар жасалған, олар тасымалданатын вектор геномын хромосомаға енгізу арқылы емделген жасушалардың тұрақты генетикалық өзгеруін қамтамасыз етеді. Бұл технология ғылыми зерттеулер үшін ғана емес, сонымен қатар, генетикалық кемшіліктерді ұзақ мерзімді түзетуге бағытталған клиникалық гендік терапияда, мысалы, шекті және ата жасушаларда қолданылады. Әртүрлі мақсатты жасушаларға тропизмге ие ретровирустық вектор бөлшектері жасалған. Гамма-ретровирустық және лентивирустық векторлар қазірге дейін 300-ден астам клиникалық сынақта қолданылып, түрлі ауруларды емдеу мүмкіндіктерін қарастырды. Ретровирустық мутациялар түрлі қатерлі ісіктерді және олардың метастаздық үлгілерін зерттеу үшін трансгенді тышқан модельдерін жасауға қолданылуы мүмкін.
Gammaretroviral and lentiviral vectors for gene therapy have been developed that mediate stable genetic modification of treated cells by chromosomal integration of the transferred vector genomes. This technology is of use, not only for research purposes, but also for clinical gene therapy aiming at the long term correction of genetic defects, e. g., in stem and progenitor cells. Retroviral vector particles with tropism for various target cells have been designed. Gammaretroviral and lentiviral vectors have so far been used in more than 300 clinical trials, addressing treatment options for various diseases. Retroviral mutations can be developed to make transgenic mouse models to study various cancers and their metastatic models.
Қатерлі ісік
Ісіктердің өсуіне себеп болатын ретровирустардың ішінде Rous саркома вирусы және егеуқұйрық сүт безі ісігі вирусы бар. Қатерлі ісік протоонкогендердің провирустық ДНК-ға қате енуі немесе жасушалық протоонкогендердің бұзылуы салдарынан туындауы мүмкін. Rous саркома вирусы ісік пайда болуын тудыратын src генін қамтиды. Кейіннен жасушалардағы ұқсас геннің жасуша сигналдауына қатысы бар екені анықталды, бұл ген провирустық ДНК-мен бірге алынып тасталған болуы мүмкін. Трансформацияланбаған вирустар өз ДНК-сын протоонкогендерге кездейсоқ енгізіп, жасуша циклын реттейтін ақуыздардың экспрессиясын бұзуы мүмкін. Провирустық ДНК промоторы реттеуші гендердің жоғары экспрессиясына да себеп болуы мүмкін. Ретровирустар қатерлі ісік және иммуножеткіліксіздік сияқты ауруларды тудыруы мүмкін. Вирустық ДНК жаңашыр хромосомаларына еніп қонса, бұл тұрақты инфекцияға алып келуі мүмкін. Сондықтан организмнің ретровирустарға қалай жауап беретінін анықтау маңызды. Экзогенді ретровирустар көбінесе патогендік аурулармен байланысты. Мысалы, егеуқұйрықта егеуқұйрық сүт безі ісігі вирусы (MMTV) бар, ол ретровирус болып табылады. Бұл вирус жаңа туған егеуқұйрықтарға ана сүті арқылы беріледі. 6 айлыққа жеткенде, вирус тасымалдаған егеуқұйрықтар ретровирус салдарынан сүт безі қатерлі ісігіне шалдығады. Сонымен қатар, адамның T-жасушаларында табылған лейкемия I вирусы (HTLV 1) адамдарда көп жылдар бойы кездесіп келеді. Бұл ретровирустың 40 және 50 жастағы адамдарда лейкемияны тудыруы мүмкін екені есептеледі. Ол ісік тудыруға қабілетті қайталанатын құрылымға ие. Ретровирустардың әдеттегі гендік тізбегіне қоса, HTLV 1 құрамында PX деп аталатын төртінші аймақ бар. Бұл аймақ Tax, Rex, p12, p13 және p30 реттеуші ақуыздарын кодтайды. Tax ақуызы лейкемия процесін бастайды және енген HTLV провирустық ДНК-сының барлық вирус гендерінің транскрипциясын ұйымдастырады.
Retroviruses that cause tumor growth include Rous sarcoma virus and mouse mammary tumor virus. Cancer can be triggered by proto oncogenes that were mistakenly incorporated into proviral DNA or by the disruption of cellular proto oncogenes. Rous sarcoma virus contains the src gene that triggers tumor formation. Later it was found that a similar gene in cells is involved in cell signaling, which was most likely excised with the proviral DNA. Nontransforming viruses can randomly insert their DNA into proto oncogenes, disrupting the expression of proteins that regulate the cell cycle. The promoter of the provirus DNA can also cause over expression of regulatory genes. Retroviruses can cause diseases such as cancer and immunodeficiency. If viral DNA is integrated into host chromosomes, it can lead to permanent infections. It is therefore important to discover the body's response to retroviruses. Exogenous retroviruses are especially associated with pathogenic diseases. For example, mice have mouse mammary tumor virus (MMTV), which is a retrovirus. This virus passes to newborn mice through mammary milk. When they are 6 months old, the mice carrying the virus get mammary cancer because of the retrovirus. In addition, leukemia virus I (HTLV 1), found in human T cell, has been found in humans for many years. It is estimated that this retrovirus causes leukemia in the ages of 40 and 50. It has a replicable structure that can induce cancer. In addition to the usual gene sequence of retroviruses, HTLV 1 contains a fourth region, PX. This region encodes Tax, Rex, p12, p13 and p30 regulatory proteins. The Tax protein initiates the leukemic process and organizes the transcription of all viral genes in the integrated HTLV proviral DNA.
Экзогенді
Экзогендік ретровирустар – бір организмнен екіншісіне жұғатын, инфекциялық РНК немесе ДНК құрамындағы вирустар. Балтимор жіктеу жүйесінде, вирустарды олардың жарғышы РНК синтездеу жолына қарай топтастырады, олар екі топқа бөлінеді: VI топ: өмірлік циклында ДНК аралықтары бар бір тізгілі РНК вирустары, және VII топ: өмірлік циклында РНК аралықтары бар екі тізгілі ДНК вирустары.
Exogenous retroviruses are infectious RNA or DNA containing viruses that are transmitted from one organism to another. In the Baltimore classification system, which groups viruses together based on their manner of messenger RNA synthesis, they are classified into two groups: Group VI: single stranded RNA viruses with a DNA intermediate in their life cycle, and Group VII: double stranded DNA viruses with an RNA intermediate in their life cycle.
Дау
Ретровирустар жақында ғылыми қауым тарапынан жоққа шығарылған бірнеше мәлімдемелер мен тұжырымдардың назар орталығында болды. 2009 жылы жасалған алғашқы зерттеу осы тақырыптағы қалыптасқан білімді өзгерте алатын жаңа нәтижелерге ие болғандай көрінді. Алайда, кейінірек жүргізілген зерттеулер ретровирустар туралы жасалған кейбір мәлімдемелерді дұрыс емес деп көрсетсе де, әлі де даулы тұлғалар бар, олардың пікірлері жалпы алғанда ешқандай негізсіз және қолдау консенсусынан құралмайды.
Retroviruses have been the focus of several recent claims and assertions which have been largely discredited by the science community. An initial study in 2009 seemed to make new findings which might change some of the established knowledge on this topic. However, although later research disproved some of the claims made about retroviruses, there are several controversial figures who continue to make claims which overall are considered to not have any valid basis or consensus in support of these claims.
Емдеу
АРВ-дәрілер – ретровирустар, ең бастысы ВИЧ инфекциясын емдеуге арналған дәрілер. Антиретровирустық дәрілердің әртүрлі кластары ВИЧ-тің тіршілік циклының әртүрлі кезеңдеріне әсер етеді. Әдетте үш немесе төрт антиретровирустық препаратты бірге қолдану жоғары активті антиретровирустық терапия (ЖААРТ) деп аталады.
Antiretroviral drugs are medications for the treatment of infection by retroviruses, primarily HIV. Different classes of antiretroviral drugs act on different stages of the HIV life cycle. Combination of several (typically three or four) antiretroviral drugs is known as highly active antiretroviral therapy (HAART).
Ветеринариялық ретровирустарды емдеу
Мысық лейкемиясы вирусы және мысық иммуножеткіліксіздік вирусы инфекциялары биологиялық препараттармен емделеді, оның ішінде АҚШ-та сатуға рұқсат етілген жалғыз иммуномодулятор – лимфоциттік Т-клеткалық иммундық модулятор (LTCI).
Feline leukemia virus and Feline immunodeficiency virus infections are treated with biologics, including the only immunomodulator currently licensed for sale in the United States, Lymphocyte T Cell Immune Modulator (LTCI).