Май қышқылының химиялық қасиеттері мен құрамы

Кіріспе

Химиялық қосылыс

Тарих

Бутер қышқылы алғаш рет 1814 жылы француз химигі Мишель Эжен Шевроль оны таза емес күйінде байқаған. 1818 жылға қарай, ол оны жеткілікті деңгейде тазартып, сипаттама беруге қол жеткізді. Дегенмен, Шевроль бутер қышқылы туралы алғашқы зерттеулерін жарияламады, оның орнына, өз нәтижелерін қолжазба түрінде Париждегі Ғылым академиясының хатшысына тапсырды. Француз химигі Анри Браконно да сары майдың құрамын зерттеп, өз зерттеулерін жариялағандықтан, басымдық туралы дау туды. Күні бұрын 1815 жылы Шевроль сары майдың иісіне жауапты затты тапқанын мәлімдеді. 1817 жылға қарай, ол бутер қышқылының қасиеттеріне қатысты кейбір нәтижелерін жариялап, оған атау берді. Алайда, ол бутер қышқылының қасиеттерін толыққанды түрде 1823 жылға дейін баяндамады. Бутер қышқылының атауы "май" деген мағына беретін βούτῡρον сөзінен алынған. Латынша butyrum (немесе buturum) атауы да осыған ұқсас.

Пайда болуы

Май қышқылының триглицеридтері сары майдың 3–4% құрайды. Сары майдың бұзылуы кезінде гидролиз арқылы май қышқылы глицеридтен босатылады. Ол қысқа тізбекті май қышқылдары тобына жататын май қышқылдарының кіші тобының бірі. Май қышқылы – негіздермен реакцияға түсетін және көптеген металдарға әсер ететін классикалық карбон қышқылы. Ол жануарлар майы мен өсімдік майларында, сиыр сүтінде, ана сүтінде, сары майда, пармезан ірімшігінде, дене иісінде, құсуда және анаэробты ферментация өнімі ретінде (ішекте де) кездеседі. Оның дәмі майға ұқсас, ал иісі жағымсыз. Иіс сезу қабілеті жоғары сүтқоректілер, мысалы, иттер, оны миллиардқа 10 бөліктей анықтай алады, ал адамдар оны миллионға 10 бөліктен жоғары концентрацияда ғана сезе алады. Тамақ өндірісінде оны хоштандырушы зат ретінде қолданады. Адам организмінде май қышқылы – адам гидроксикарбон қышқылы рецепторының 2 (HCA2) екі негізгі эндогендік агонистінің бірі, бұл G белдікті жұптасқан рецептор. Май қышқылы өзінің октил эфирі түрінде пастернак (Pastinaca sativa) және гинкго ағашының тұқымдарында кездеседі.

Ферменттелетін талшық көздері

Жоғары ферменттелетін талшық қалдықтары, мысалы, төзімді крахмал, сұлы қабығы, пектин және гуардан алынғандары, ішек бактерияларының әсерінен қысқа тізбекті май қышқылдарына (SCFA), оның ішінде бутиратқа айналады, бұл целлюлоза сияқты нашар ферменттелетін талшықтарға қарағанда көбірек SCFA өндіреді. Бір зерттеуде төзімді крахмалдың басқа диеталық талшықтардан гөрі тұрақты түрде көп бутират беретіні анықталды. Сүт пен майдың бутират құрамына қайта шайнайтын малдар, мысалы, сиырлардың талшықтарынан SCFA өндірісі жауапты. Фруктандар – бұл бутират өндіру үшін қорытылатын пребиотикалық, ерітілетін диеталық талшықтар. Олар көбінесе күкіртке бай азық-түліктердің, мысалы, пияз және крестгүлділердің ерітілетін талшықтарында кездеседі. Фруктанның көздері: бидай (бірақ шпельт сияқты кейбір бидай сорттарында азырақ мөлшерде болады), қара бидай, арпа, пияз, сарымсақ, Иерусалим артишогы, жер шары артишогы, құлпынай, қызылша, цикорий, аққұба жапырақтары, пияз, радиккио, көктемгі пияздың ақ бөлігі, брокколи, брюссель капустасы, қара капуста, фенхель, сондай-ақ фруктоолигосахаридтер (FOS), олигофруктоза және инулин сияқты пребиотиктер.

Реакциялар

Бутир қышқылы типикалық карбон қышқылы сияқты реакцияға түседі: ол амид, эфир, ангидрид және хлорид туындыларын түзетуге қабілді. Соңғысы, бутирил хлориді, басқаларын алу үшін аралық зат ретінде жиі қолданылады.

Қолданылуы

Бутир қышқылы әр түрлі бутират эфирлерін дайындауда қолданылады. Ол целлюлоза ацетаты бутиратын (CAB) өндіру үшін пайдаланылады, ол көптеген құралдарда, бояуларда және жабындарда қолданылады және целлюлоза ацетатына қарағанда ыдырауға кедергілі. CAB ыстық пен ылғалға ұшырағанда ыдырайды, соның салдарынан бутир қышқылы бөлінеді. Метилбутират сияқты бутир қышқылының төмен молекулалық салмағы бар эфирлері көбінесе жағымды иіс немесе дәмге ие. Карп (Cyprinus carpio) үшін қолданылатын көптеген коммерциялық дәмдеуіштер бутир қышқылын эфирлік негіз ретінде пайдаланады. Балықтарды бутир қышқылының өзі тарта ма, әлде оған қосылған заттар тарта ма, әлі белгісіз. Бутир қышқылы – тенк пен шабақ балығы үшін де дәмді болатын сирек органикалық қышқылдардың бірі. Бұл затты Sea Shepherd Conservation Society жапондық кит аулаушыларын бұзып, алаңдату үшін «сасық бомба» ретінде қолданды.

Фармакология

+ Адам ферменттері және GPCR байланысы Ингибицияланған фермент IC50 (нМ (наномоляр)) Ескерту HDAC1 16,000 HDAC2 12,000 HDAC3 9,000 HDAC4 2,000,000 Төменгі шек HDAC5 2,000,000 Төменгі шек HDAC6 2,000,000 Төменгі шек HDAC7 2,000,000 Төменгі шек HDAC8 15,000 HDAC9 2,000,000 Төменгі шек CA1 511,000 CA2 1,032,000 GPCR нысаны pEC50 Ескерту FFAR2 2.9–4.6 Толық агонист FFAR3 3.8–4.9 Толық агонист HCA2 2.8 Агонист

Биохимия

Бутират адамдарда энергия гомеостазына және оған байланысты ауруларға (диабет және семіздік), қабынуға және иммундық функцияға (мысалы, айқын микробқа қарсы және қатерлі ісікке қарсы әсерлерге ие) көптеген әсер етеді. Бұл әсерлер май қышқылдарының метаболизмі кезінде митохондриялардың АТФ (аденозин трифосфаты) өндіру үшін оны метаболизмдеуі арқылы немесе гистонды өзгертетін ферменттердің (I класты гистон деацетилазалары) және G-белокқа байланысқан рецепторлардың (FFAR2, FFAR3 және HCA2) бірі немесе бірнешеуі арқылы жүзеге асырылады.

Сүтқоректілердің ішегінде

Бутират – иесінің иммундық гомеостазы үшін өте маңызды, сондай-ақ 1-типті қант диабеті үшін де қажет. Талшықтарға азырақ диетада бутираттың деңгейі төмендейді, бұл қабынуға алып келуі мүмкін және осы қысқа тізбекті май қышқылдары PPAR γ-ны белсендіретіндіктен, басқа да жағымсыз әсерлерге ұшыратуы мүмкін. Бутират иммундық гомеостазды сақтауда маңызды рөл атқарады, жергілікті (ішекте) және жүйелі түрде (қан айналымындағы бутират арқылы). Ол реттеуші Т-клеткаларының дифференциациясын ынталандырады. Атап айтқанда, қан айналымындағы бутират экстратимиялық реттеуші Т-клеткаларының пайда болуына түрткі болады. Адамдарда бутираттың төмен деңгейі реттеуші Т-клеткаларының бақылауын азайтуға және иммундық патологиялық Т-клеткаларының күшті реакциясын ынталандыруға әкелуі мүмкін. Екінші жағынан, ішектегі бутират жергілікті қабынуға қарсы цитокиндерді тежейді деп хабарланған. Сондықтан, ішектегі осы BPB-ның жоқтығы немесе азаюы, шамадан тыс қабыну реакциясына себеп болуы мүмкін. Ішектегі бутират ішек эпителийлік тосқауылдың тұтастығын қорғайды. Бутират деңгейінің төмендеуі ішек эпителийлік тосқауылдың зақымдануына немесе дисфункциясына әкеледі. 2013 жылы Фурусава және авторлар тобы жүргізген зерттеуде микробтан алынған бутираттың егешқұйрықтарда ішектегі реттеуші Т-клеткаларының дифференциациясын тудыратын маңызды фактор екені анықталды. Бұл көптеген қабыну ауруларының патогенезі мен васкулитіне қатысты болуы мүмкін, өйткені реттеуші Т-клеткалары қабыну және аллергиялық реакцияларды басуда маңызды рөл атқарады. Бірнеше зерттеуде бутираттың in vitro және in vivo жағдайында реттеуші Т-клеткаларының дифференциациясын индуциялайтыны көрсетілген. Бутираттың қабынуға қарсы қабілеті кеңінен зерттелген және көптеген зерттеулермен расталған. Микроорганизмдердің өндіретін бутираты реттеуші Т-клеткаларының өндірісін жеделдететіні анықталды, бірақ оның нақты механизмі әлі белгісіз. Соңғы зерттеулерде бутираттың цитотоксикалық Т-клеткаларының ген экспрессиясын модуляциялауда маңызды және тікелей рөл атқаратыны көрсетілді. Бутират нейтрофильдерге қабынуға қарсы әсер етеді, олардың жарақаттарға миграциясын азайтады. Бұл әсер HCA1 рецепторы арқылы жүзеге асырылады. Сүтқоректілер класындағы ішек микробиомаларында барлық жемшілдер мен шөп жеушілерде бутират өндіретін бактериялық қауымдастықтар бутирил CoA: ацетат CoA трансфераза жолымен басым, ал ет жеушілерде бутират өндіретін бактериялық қауымдастықтар бутираткиназа жолымен басым. Барлық сүтқоректілердің май бездерінен шығатын сары май қышқылының иісі құрт үшін сигнал ретінде әрекет етеді.

Butyrate is essential to host immune homeostasis. and Type 1 Diabetes. Butyrate is also reduced in a diet low in dietary fiber, which can induce inflammation and have other adverse affects insofar as these short chain fatty acids activate PPAR γ.

Butyrate exerts a key role for the maintenance of immune homeostasis both locally (in the gut) and systemically (via circulating butyrate). It has been shown to promote the differentiation of regulatory T cells. In particular, circulating butyrate prompts the generation of extrathymic regulatory T cells. The low levels of butyrate in human subjects could favor reduced regulatory T cell mediated control, thus promoting a powerful immuno pathological T cell response. On the other hand, gut butyrate has been reported to inhibit local pro inflammatory cytokines. The absence or depletion of these BPB in the gut could therefore be a possible aide in the overly active inflammatory response. Butyrate in the gut also protects the integrity of the intestinal epithelial barrier. Decreased butyrate levels therefore lead to a damaged or dysfunctional intestinal epithelial barrier. In a 2013 research study conducted by Furusawa et al., microbe derived butyrate was found to be essential in inducing the differentiation of colonic regulatory T cells in mice. This is of great importance and possibly relevant to the pathogenesis and vasculitis associated with many inflammatory diseases because regulatory T cells have a central role in the suppression of inflammatory and allergic responses. In several research studies, it has been demonstrated that butyrate induced the differentiation of regulatory T cells in vitro and in vivo. The anti inflammatory capacity of butyrate has been extensively analyzed and supported by many studies. It has been found that microorganism produced butyrate expedites the production of regulatory T cells, although the specific mechanism by which it does so unclear. More recently, it has been shown that butyrate plays an essential and direct role in modulating gene expression of cytotoxic T cells. Butyrate also has an anti inflammatory effect on neutrophils, reducing their migration to wounds. This effect is mediated via the receptor |HCA1

In the gut microbiomes found in the class Mammalia, omnivores and herbivores have butyrate producing bacterial communities dominated by the butyryl CoA:acetate CoA transferase pathway, whereas carnivores have butyrate producing bacterial communities dominated by the butyrate kinase pathway. The odor of butyric acid, which emanates from the sebaceous follicles of all mammals, works on the tick as a signal.

Иммуномодуляция және қабыну

Бутираттың иммундық жүйеге әсері I класты гистон деацетилазаларының тежелуі және оның G протеинімен байланысқан рецепторлары – HCA2 (GPR109A), FFAR2 (GPR43) және FFAR3 (GPR41) нысандарының белсендірілуі арқылы жүзеге асады. In vitro жағдайында, бутират FOXP3 генінің экспрессиясын арттырады (Трегтердің – регуляторлық Т-жасушаларының транскрипциялық регуляторы) және I класты гистон деацетилазаларын тежеу арқылы ішектегі регуляторлық Т-жасушаларын (Tregs) күшейтеді; Бутират сондай-ақ IFN γ–STAT1 сигналдық жолдарын тежеу арқылы ішектегі қабынуды басады, бұл ішінара гистон деацетилазаларын тежеу арқылы орындалады. Уақытша IFN γ сигнализациясы әдетте қалыпты жануар иесінің иммундық жауабымен байланысты болса, созылмалы IFN γ сигнализациясы көбінесе созылмалы қабынумен байланысты. Бутираттың Т-жасушаларындағы Fas генінің промоторына байланысқан HDAC1-дің активтілігін тежейтіні көрсетілді, нәтижесінде Fas промоторының гипер-ацетилденуі және Т-жасушаларының бетіндегі Fas рецепторының деңгейінің жоғарылауы байқалады. Басқа HCA2 агонисттері сияқты, бутират та ми, асқазан-ішек жолы, тері және қан тамырлары тіндері сияқты әртүрлі тіндерде қабынуға қарсы әсер етеді. FFAR3-қа бутираттың байланысуы нейропептид Y-тің босауын тудырады және ішек қабықшасының функционалдық гомеостазын және ішек иммундық жүйесін жақсартады.

Қатерлі ісік

Бутират ішек қабыну реакциясының маңызды медиаторы болып табылады. Ол колоноциттердің энергиясының шамамен 70% -ын қамтамасыз етеді және ішек гомеостазында маңызды қысқа тізбекті май қышқылы (SCFA) болып табылады. Бутираттың ішек-қабынулық аурудың (UC) және колоректальды қатерлі ісіктің алдын алу және емдеу әлеуеті бар. Ол сау және қатерлі жасушаларда әртүрлі әсер етеді, бұл құбылыс "бутират парадоксы" деп аталады. Атап айтқанда, бутират ішектегі ісік жасушаларын тежейді және сау ішек эпителий жасушаларының көбеюін стимуляциялайды. Бутираттың қалыпты колоноциттер үшін энергия көзі болуының және ішек қатерлі ісік жасушаларында апоптозды тудыруының себебі – қатерлі жасушалардағы Варбург эффектісі, ол бутираттың тиімді метаболизденбеуіне алып келеді. Бұл құбылыс ядрода бутираттың жиналуына және гистон деацетилазасының (HDAC) тежегіші ретінде әрекет етуіне себеп болады. Бутираттың ішек қабынуын басу механизмінің бірі – IFN γ/STAT1 сигналдық жолдарының тежелуі. Бутираттың Т-жасушаларындағы Fas генінің промоторына байланысқан HDAC1 активтілігін тежейтіні көрсетілді, нәтижесінде Fas промоторының гипер-ацетилденуі және Т-жасушаларының бетіндегі Fas рецепторларының экспрессиясы жоғарылайды. Осылайша, бутират ішек тініндегі Т-жасушаларының апоптозын күшейтеді, соның салдарынан қабыну көзін (IFN γ өндірісін) жояды. Бутират Sp1 транскрипциялық факторының активтілігін тежеу және қан тамырларының эндотелийлік өсу факторының ген экспрессиясын төмендету арқылы ангиогенезді тежейді. Қорыта айтқанда, ашытылатын талшықтардан, мысалы, бутират сияқты ұшпа май қышқылдарының өндірісі, диеталық талшықтың ішек қатерлі ісігіндегі рөліне үлес қосуы мүмкін. Қысқа тізбекті май қышқылдары, соның ішінде май қышқылы, пайдалы ішек бактериялары (пробиотиктер) арқылы өндіріледі, олар пребиотиктермен қоректенеді немесе оларды ашытады, ал пребиотиктер – диеталық талшықтарды қамтитын өсімдік өнімдері. Бұл қысқа тізбекті май қышқылдары энергия өндірісін арттыру арқылы колоноциттерге пайдалы және жасушалардың көбеюін тежеу арқылы ішек қатерлі ісігінен қорғай алады. Егешқұйрықтарда (тәжірибелік жануарлар) жүргізілген зерттеулер, оның MSH2 жетіспеушілігі бар ішек эпителий жасушаларының трансформациясын күшейтетінін көрсетеді.

Butyrate has been shown to be a critical mediator of the colonic inflammatory response. It is responsible for about 70% of energy from the colonocytes, being a critical SCFA in colon homeostasis. Butyrate possesses both preventive and therapeutic potential to counteract inflammation mediated ulcerative colitis (UC) and colorectal cancer. It produces different effects in healthy and cancerous cells: this is known as the "butyrate paradox". In particular, butyrate inhibits colonic tumor cells and stimulates proliferation of healthy colonic epithelial cells. The explanation why butyrate is an energy source for normal colonocytes and induces apoptosis in colon cancer cells, is the Warburg effect in cancer cells, which leads to butyrate not being properly metabolized. This phenomenon leads to the accumulation of butyrate in the nucleus, acting as a histone deacetylase (HDAC) inhibitor. One mechanism underlying butyrate function in suppression of colonic inflammation is inhibition of the IFN γ/STAT1 signalling pathways. It has been shown that butyrate inhibits activity of HDAC1 that is bound to the Fas gene promoter in T cells, resulting in hyperacetylation of the Fas promoter and upregulation of Fas receptor on the T cell surface. It is thus suggested that butyrate enhances apoptosis of T cells in the colonic tissue and thereby eliminates the source of inflammation (IFN γ production). Butyrate inhibits angiogenesis by inactivating Sp1 transcription factor activity and downregulating vascular endothelial growth factor gene expression. In summary, the production of volatile fatty acids such as butyrate from fermentable fibers may contribute to the role of dietary fiber in colon cancer. Short chain fatty acids, which include butyric acid, are produced by beneficial colonic bacteria (probiotics) that feed on, or ferment prebiotics, which are plant products that contain dietary fiber. These short chain fatty acids benefit the colonocytes by increasing energy production, and may protect against colon cancer by inhibiting cell proliferation. Studies in mice indicate it drives transformation of MSH2 deficient colon epithelial cells.

Бутиратты қалпына келтірудің ықтимал әдістері

Бутираттың қабынуды реттеуші және иммундық жүйеге үлес қосуының маңыздылығына байланысты, бутираттың жетіспеуі көптеген қан тамырларының қабыну ауруларының пайда болуына ықпал ететін маңызды фактор болуы мүмкін. Сондықтан, ішектегі бутираттың қалыпты деңгейін сақтау өте қажет. Ішек микробиотасын трансплантациялау (ішектегі БПБ мен симбиозды қалпына келтіру үшін) бутират деңгейін толықтыру арқылы тиімді болуы мүмкін. Бұл емдеу барысында, сау адамның нәжісі дисбактериозбен ауырған адамға трансплантацияланады. Шамалы инвазивті емдеудің тағы бір жолы – бутиратты ауызша қабылдау немесе клизма түрінде беру, бұл қабыну белгілерін тоқтатуда өте тиімді және жағымсыз әсерлерге ие емес немесе олардың саны азын қамтиды. Ойық ішек қабынуымен ауырған пациенттерге бутират клизмасымен ем жасалған зерттеуде, бутират берілгеннен кейін қабыну айтарлықтай төмендеді және қан кету толығымен тоқтады.

Есірткі

Май қышқылы адамда I классындагы HDAC-тарға таңдамалы ингибитор болып табылады. Май қышқылы және басқа HDAC ингибиторлары есірткіге тәуелді жануарларда HDAC ингибициясының транскрипциялық, нейрондық және мінез-құлықтық әсерлерін бағалау үшін клиникалық алдындағы зерттеулерде қолданылған.

Бутират тұздары мен эфирлері

Бутират немесе бутаноат ионы, C3H7COO, май қышқылының (бутир қышқылының) конугат негізі. Ол физиологиялық pH деңгейіндегі биологиялық жүйелерде кездесетін түрі. Майлы (немесе бутаноидты) қосылыстар – май қышқылының (бутир қышқылының) карбоксилат тұзы немесе эфирі.