Өмірге қалу талдауы

Тіршілік сақталу талдауы – бұл оқиғаға дейінгі уақытты есептейтін статистика саласы. Өмір сүру ұзақтығы, қауіп-қатерлер мен сәтсіздіктерді зерттейді.

11 мин оқу

100%

Дереккөз: Survival analysis — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Статистиканың саласы

Тіршілік етуді талдау – бұл статистиканың бір саласы, ол белгілі бір оқиғаның, мысалы, биологиялық организмдердің өлімі немесе механикалық жүйелердің істен шығуы сияқты оқиғалар орын алғанға дейінгі күтілетін уақыт ұзақтығын талдауға арналған. Инженерлік саласында бұл тақырып сенімділік теориясы немесе сенімділік талдауы, экономикада – ұзақтық талдауы немесе ұзақтық модельдеуі, ал социологияда – оқиғалар тарихын талдау деп аталады. Тіршілік етуді талдау мынандай сұрақтарға жауап беруге тырысады: белгілі бір уақыттан кейін қанша пайыз халық тірі қалады? Тірі қалғандардың арасында қандай деңгейде өлім-жітім немесе істен шығу болады? Өлімнің немесе істен шығудың бірнеше себептерін ескеруге бола ма? Нақты жағдайлар немесе ерекшеліктер тірі қалу ықтималдығын қалай арттырады немесе азайтады? Мұндай сұрақтарға жауап беру үшін «өмір сүру» ұғымын анықтау қажет. Биологиялық тіршілік ету жағдайында өлім анық, бірақ механикалық сенімділік үшін істен шығу жақсы анықталмауы мүмкін, себебі істен шығу ішінара, дәрежесіне байланысты немесе уақыт бойынша нақты анықталмаған механикалық жүйелер болуы мүмкін. Тіпті биологиялық мәселелерде де кейбір оқиғалар (мысалы, жүрек тақырыбы немесе басқа да органдардың жеткіліксіздігі) сол сияқты түсініксіз болуы мүмкін. Төменде сипатталған теория нақты уақытта жақсы анықталған оқиғаларды қарастырады; ал басқа жағдайларда екіұшты оқиғаларды ескеретін модельдермен қарастыру тиімдірек болуы мүмкін. Жалпы алғанда, тіршілік етуді талдау оқиғаларға қатысты уақыт деректерін модельдеуді қамтиды; осы контексте өлім немесе істен шығу тіршілік етуді талдау әдебиетінде «оқиға» ретінде қарастырылады – дәстүрлі түрде әрбір субъект үшін тек бір оқиға орын алады, содан кейін организм немесе механизм өледі немесе бұзылады. Қайта оралатын немесе көп рет қайталанарлық оқиғалар модельдері бұл талапты жеңілдетеді. Қайта оралатын оқиғаларды зерттеу жүйелердің сенімділігі, сондай-ақ әлеуметтік ғылымдар мен медициналық зерттеулердің көптеген салаларында маңызды.

АМЛ деректері үшін Каплан-Мейер графигі

Тіршілік функциясы S(t) – субъектінің t уақытынан артық өмір сүру ықтималдығы. S(t) теориялық тұрғыдан тегіс қисық, бірақ әдетте Каплан-Мейер (KM) қисығы арқылы есептеледі. График aml деректері үшін KM графигін көрсетеді және оны былай түсіндіруге болады: x осі – уақыт, нөлден (байқау басталған кезде) соңғы бақыланған уақытқа дейін. Y осі – тірі қалған субъектілердің үлесі. Уақыттың нөлдік мәнінде 100% субъектілер кез келген оқиғасыз тірі. Қатты сызық (сатылы түрде) оқиғалардың пайда болуын көрсетеді. Тік төмен түсу оқиғаның орын алғанын білдіреді. Жоғарыда көрсетілген aml кестесінде екі субъекті бес аптада, екеуі сегіз аптада, біреуі тоғыз аптада және т.б. оқиғаны бастан өткерді. Бес аптадағы, сегіз аптадағы және т.б. оқиғалар KM графигіндегі сол уақыт нүктелеріндегі тік төмен түсулермен көрсетілген. KM графигінің оң жағында 161 аптадағы белгі бар. Тік белгі пациенттің осы уақытта цензураланғанын көрсетеді. aml деректер кестесінде 13, 16, 28, 45 және 161 аптада бес субъект цензураланды. KM графигінде осы цензураланған байқауларға сәйкес келетін бес белгі бар.

АМЛ деректері үшін өмір кестесі

Өмір кестесі тіршілік ету деректерін оқиғалар саны және әрбір оқиға уақытында тірі қалғандардың үлесі тұрғысынан қорытындылайды. R бағдарламалық жасақтамасын пайдаланып құрылған AML деректерінің өмір кестесі көрсетілген. Өмір кестесі оқиғаларды және әрбір оқиға уақытында тірі қалғандардың үлесін қорытындылайды. Өмір кестесінің бағаналары былай түсіндіріледі:

уақыт – оқиғалар болатын уақыт мезеттерін көрсетеді. n. тәуекел – уақыт мезеті t алдында тәуекелде болған субъектілердің саны. "Тәуекелде болу" дегеніміз, субъектінің t уақытына дейін ешқандай оқиғаға ұшырамағаны және t уақытына дейін немесе сол уақытта цензураланбағаны.
n. оқиға – t уақытында оқиғаға ұшыраған субъектілердің саны.
survival – Каплан-Мейер өнім шегінің бағалауы бойынша анықталған тірі қалғандардың үлесі. std. err – бағаланған тірі қалудың стандартты қатесі. Каплан-Мейер өнім шегінің бағалауының стандартты қатесі Гринвуд формуласын қолдану арқылы есептеледі және тәуекелдегілер санына (кестедегі n. тәуекел), өлім-жітім санына (кестедегі n. оқиға) және тірі қалғандардың үлесіне (кестедегі survival) байланысты. lower 95% CI және upper 95% CI – тірі қалғандар үлесі үшін төменгі және жоғарғы 95% сенімділік интервалы.

Логрангтік сынақ: АМЛ деректері бойынша өмір сүрудегі айырмашылықтарды тексеру

Логрангтық сынақ екі немесе одан көп топтың өмір сүру уақытын салыстырады. Бұл мысалда AML деректерінде сақталған және сақталмаған емдеу топтары арасындағы өмір сүру айырмашылығын анықтау үшін логрангтық сынақ қолданылады. График емдеу тобы бойынша бөлінген AML деректерінің KM графиктерін көрсетеді, бұл деректе "x" айнымалысымен белгіленеді. Логрангтық сынақтың бұрыс гипотезасы – топтардың өмір сүру деңгейі бірдей. Әр топтағы әр уақыт мезетінде тірі қалған субъектілердің күтілетін саны, сол топтағы қауіп астындағы субъектілер санына сәйкес түзетіледі. Логрангтық сынақ әрбір топтағы оқиғалардың байқалатын саны күтілетін санынан айтарлықтай өзгеше болып табылатынын анықтайды. Формалды сынақ хи-квадрат статистикасына негізделген. Логрангтық статистикасының мәні жоғары болса, бұл топтар арасындағы өмір сүру уақытындағы айырмашылықты көрсетеді. Логрангтық статистикасы шамамен бір еркіндік дәрежесі бар хи-квадрат үлестіріміне сәйкес келеді, ал p-мәні хи-квадрат сынағы арқылы есептеледі. Мысал деректер бойынша, өмір сүрудегі айырмашылықты анықтау үшін логрангтық сынақ p = 0.0653 p-мәнін береді, бұл 0.05 альфа деңгейінде емдеу топтарының өмір сүруінде ерекше айырмашылық жоқ екенін көрсетеді. 23 субъектіден тұратын сынама көлемі шағын болғандықтан, емдеу топтары арасындағы айырмашылықтарды анықтау мүмкіндігі төмен. Хи-квадрат сынағы асимптотикалық жуықтауға негізделген, сондықтан p-мәнін кішкентай сынамалар үшін сақтықпен қарастыру керек.

Кокс пропорционалды қауіптерінің (PH) регрессиялық талдауы

Каплан-Мейер қисықтары мен лог-ранг тесттері болжаушы айнымалы категориялық болғанда (мысалы, дәрі мен плацебоны салыстыру) немесе санаттық ретінде қарастырылатын аз ғана мәндерді қабылдағанда (мысалы, дәрінің дозалары 0, 20, 50 және 100 мг/күн) ең тиімді. Лог-ранг тесті мен КМ қисықтары гендік экспрессия, ақ қан клеткаларының саны немесе жас сияқты сандық болжаушылармен оңай жұмыс істемейді. Сандық болжаушы айнымалылар үшін балама әдіс – Кокс пропорционалды қауіптер регрессиялық талдауы. Кокс PH модельдері {0,1} индикаторлық немесе фиктивті айнымалылар түрінде кодталған категориялық болжаушы айнымалылармен де жұмыс жасайды. Лог-ранг тесті – Кокс PH талдауының ерекше жағдайы және оны Кокс PH бағдарламалық қамтамасы арқылы жүзеге асыруға болады.

Кокс моделі меланома деректерінің ковариатын пайдаланады

Кокс моделі логрангтық реттілік сынағын қосымша ковариаттарды енгізу арқылы кеңейтеді. Бұл мысалда меланома деректер жиынтығы қолданылады, онда болжамдық айнымалылар үздіксіз ковариата – ісіктің қалыңдығын (айнымалы атауы = "қалыңдық") қамтиды. Гистограммаларда қалыңдық мәндері оңға қарай қисайған және Гаусс сияқты симметриялық ықтималдық таралымына ие емес. Регрессиялық модельдер, соның ішінде Кокс моделі, әдетте, қалыпты таралымды айнымалылармен жұмыс істегенде сенімді нәтижелер береді. Осы мысал үшін логарифмдік түрлендіруді қолдануға болады. Ісіктің қалыңдығының логарифмі көбірек қалыпты таралымды сияқты көрінеді, сондықтан Кокс модельдері логарифмдік қалыңдық мәнін пайдаланады. Кокс PH талдауының нәтижелері тіктөртбұрыш ішінде көрсетілген. Үш жалпы тесттің (әдістемелік, Вальд және баллдық) барлығы үшін p мәні маңызды, бұл модельдің маңызды екенін көрсетеді. log(қалыңдық) үшін p мәні 6.9e-07, қауіп коэффициенті HR = exp(коэффициент) = 2.18, бұл ісіктің қалыңдығы мен өлім қаупінің артуы арасындағы күшті байланысты көрсетеді. Ал, жыныс үшін p мәні енді p=0.088. Қауіп коэффициенті HR = exp(коэффициент) = 1.58, 95% сенімділік интервалы 0.934-тен 2.68-ге дейін. HR үшін сенімділік интервалы 1-ді қамтығандықтан, бұл нәтижелер жыныстың HR-ға үлесі аз екенін, және ісіктің қалыңдығын ескергеннен кейін ғана маңыздылыққа жақындағанын көрсетеді. Жынысқа қарай log(қалыңдық) графиктерін қарастыру және жынысқа қарай log(қалыңдық) бойынша t-тест, дәрігерге алғаш келген кезде ерлер мен әйелдер арасында ісіктің қалыңдығында маңызды айырмашылық бар екенін көрсетеді. Кокс моделі қауіптер пропорционалды деп есептейді. Пропорционалды қауіптер туралы болжамды R функциясы cox.zph арқылы тексеруге болады. p мәні 0.05-тен кіші болса, қауіптер пропорционалды емес екенін көрсетеді. Меланома деректері үшін p=0.222 нәтижесі алынды. Сондықтан қауіптер пропорционалды деген нөлдік гипотезаны жоққа шығаруға болмайды. Кокс моделін тексеруге арналған қосымша тесттер мен графиктері туралы аталған оқулықтарда сипатталған.

The Cox model extends the log rank test by allowing the inclusion of additional covariates. This example use the melanoma data set where the predictor variables include a continuous covariate, the thickness of the tumor (variable name = "thick"). In the histograms, the thickness values are positively skewed and do not have a Gaussian like, Symmetric probability distribution. Regression models, including the Cox model, generally give more reliable results with normally distributed variables. For this example we may use a logarithmic transform. The log of the thickness of the tumor looks to be more normally distributed, so the Cox models will use log thickness. The Cox PH analysis gives the results in the box. The p value for all three overall tests (likelihood, Wald, and score) are significant, indicating that the model is significant. The p value for log(thick) is 6.9e 07, with a hazard ratio HR = exp(coef) = 2.18, indicating a strong relationship between the thickness of the tumor and increased risk of death. By contrast, the p value for sex is now p=0.088. The hazard ratio HR = exp(coef) = 1.58, with a 95% confidence interval of 0.934 to 2.68. Because the confidence interval for HR includes 1, these results indicate that sex makes a smaller contribution to the difference in the HR after controlling for the thickness of the tumor, and only trend toward significance. Examination of graphs of log(thickness) by sex and a t test of log(thickness) by sex both indicate that there is a significant difference between men and women in the thickness of the tumor when they first see the clinician. The Cox model assumes that the hazards are proportional. The proportional hazard assumption may be tested using the Rfunction cox. zph A p value which is less than 0.05 indicates that the hazards are not proportional. For the melanoma data we obtain p=0.222. Hence, we cannot reject the null hypothesis of the hazards being proportional. Additional tests and graphs for examining a Cox model are described in the textbooks cited.

Кокс үлгілерінің кеңейтулері

Кокс модельдерін қарапайым талдаудың өзгерістерін ескеру үшін кеңейтуге болады. Қабаттастыру. Зерттеуге қатысушыларды қабаттарға бөлуге болады, онда бір қабаттағы қатысушылар басқа қабаттардан кездейсоқ таңдалған қатысушыларға қарағанда бір-біріне көбірек ұқсас болады деп күтіледі. Регрессия параметрлері барлық қабаттар бойынша бірдей деп есептеледі, бірақ әр қабат үшін әртүрлі бастапқы қауіп болуы мүмкін. Қабаттастыру сәйкестендірілген қатысушыларды қолданатын талдаулар үшін, пациенттердің топтарын қарастыру үшін, мысалы, әртүрлі емханаларды, және пропорционалды қауіп туралы болжамның бұзылуын ескеру үшін пайдалы. Уақыт бойынша өзгеретін ковариаталар. Клиникалық сынақтарда жыныс және емдеу тобы сияқты кейбір айнымалылар әдетте өзгермейді. Бірақ зерттеу барысында сарысудағы белок деңгейі немесе бірге қолданылатын дәрілердің дозасы сияқты басқа клиникалық айнымалылар өзгеруі мүмкін. Кокс модельдері мұндай уақыт бойынша өзгеретін ковариаталарды ескеруге мүмкіндік береді.

Ағашқа негізделген тіршілік ету үлгілері

Кокс PH регрессиялық моделі – сызықтық модель. Ол сызықтық регрессия мен логистикалық регрессияға ұқсас. Атап айтқанда, бұл әдістер топтарды (тірі, қайтыс болған) бөлу немесе сандық жауапты (өмір сүру уақытын) бағалау үшін бір ғана түзу, қисық, жазықтық немесе бет жеткілікті деп есептейді. Кейбір жағдайларда баламалы жіктеулер неғұрлым дәл жіктеуге немесе сандық бағалауға мүмкіндік береді. Балама әдістердің бірі – ағаш тәрізді өмір сүру модельдері, оның ішінде өмір сүрудегі кездейсоқ ормандар. Ағаш тәрізді өмір сүру модельдері Кокс модельдеріне қарағанда неғұрлым дәл болжамдар беруі мүмкін. Белгілі бір деректер жиынтығы үшін екі типтегі модельдерді де қарастыру – орынды стратегия.

Өмір сүру ағашының мысалы

Бұл өмір сүру ағашы талдауының мысалы R пакеті "rpart" қолданады. Мысал 146 C сатыдағы простата қатерлі ісігімен ауыратын пациенттердің дерек жиынтығы stagec негізінде құрылған. Rpart және stagec мысалы Atkinson және Therneau (1997) еңбегінде сипатталған, ол rpart пакетінің виньеткасы ретінде де таратылған. randomForestSRC пакеті pbc дерек жиынтығын пайдалана отырып, өмір сүруді болжауға арналған кездейсоқ орман талдауының мысалын қамтиды. Бұл деректер 1974 және 1984 жылдар аралығында Mayo Clinic Primary Biliary Cirrhosis (PBC) бауыр сынағынан алынған. Мысалда, кездейсоқ орманның өмір сүру моделі Кокс PH моделіне қарағанда өмір сүруді дәлірек болжайды. Болжам қателері қайта сынама алу (bootstrap) арқылы бағаланады.

Терең оқытудың өмір сүру үлгілері

Терең бейнелеуді оқытудағы соңғы жетістіктер тіршілік етуді болжауға қолданылды. DeepSurv моделі CoxPH моделінің логарифмдік-сызықтық параметрлеуін көп қабатты перцептронмен алмастыруды ұсынады. Deep Survival Machines және Deep Cox Mixtures сияқты одан әрі кеңейтімдер, кіріс ковариаттарының бейнелерін бірлесіп оқып, оқиғаға дейін өтетін уақытты параметрлік немесе жартылай параметрлік үлестірулердің қоспасы ретінде модельдеу үшін жасырын айнымалылардың қоспа модельдерін пайдалануды қамтиды. Терең оқыту әдістері, әсіресе суреттер және клиникалық уақыт қатарлары сияқты күрделі кіріс деректерінде жоғары нәтижелер көрсетті.

Цензура

Цензура – бұл деректердің жоғалуының бір түрі, онда оқиғаның уақыты барлық таңдалған қатысушылар қызығушылық тудыратын оқиғаны көрсеткенге дейін немесе қатысушы оқиғаға тап болғанға дейін зерттеу тоқтатылған сияқты себептермен байқалмайды. Цензура – өмір сүруді талдау кезінде жиі кездесетін құбылыс. Егер T > l сияқты, нақты оқиға уақыты T үшін төменгі шек l ғана белгілі болса, бұл оң цензура деп аталады. Оң цензура, мысалы, туған күні белгілі, бірақ зерттеу аяқталғанда немесе қатысушы зерттеуден шығып кеткенде әлі де тірі болатын қатысушылар үшін болады. Біз көбінесе цензураланған деректерге тап боламыз. Егер қызығушылық тудыратын оқиға қатысушы зерттеуге қатысу алдында болған болса, бірақ оның қашан болғаны белгісіз болса, дерек сол жақтан цензураланған деп есептеледі. Егер оқиға екі байқау немесе тексеру арасында болды деп айтуға болатын болса, бұл интервалдық цензура. Сол жақтан цензура, мысалы, тұрақты тіс стоматологиялық зерттеу басталғанға дейін пайда болған кезде пайда болады, мұндай зерттеу тіс пайда болуын бағауға бағытталған. Осы зерттеуде, тіс пайда болу уақыты интервалдық цензура болып есептеледі, егер тұрақты тіс ағымдағы тексеру кезінде болса, бірақ алдыңғы тексеруде болмаған болса. Интервалдық цензура жиі ВИЧ/СПИД зерттеулерінде кездеседі. Шындығында, ВИЧ-ке қарсы сероконверсияға дейінгі уақытты зертханалық бағалау арқылы ғана анықтауға болады, ол әдетте дәрігерге қаралудан кейін басталады. Сондықтан, ВИЧ-ке қарсы сероконверсия екі тексеру арасында болды деген қорытынды жасауға болады. Осыған ұқсас, СПИД диагностикасы да клиникалық симптомдарға негізделген және медициналық тексеру арқылы расталуы керек. Сондай-ақ, кейде өмір сүру ұзақтығы белгілі бір шектен төмен қатысушылар мүлдем байқалмауы мүмкін: бұл қысқарту деп аталады. Қысқарту сол жақтан цензурадан өзгеше, себебі сол жақтан цензураланған деректерде қатысушының бар екенін білеміз, ал қысқартылған деректерде қатысушы туралы білуіміз мүмкін емес. Қысқарту да жиі кездеседі. «Кешіктірілген қатысу» зерттеуінде қатысушылар белгілі бір жасқа жеткенге дейін байқалмайды. Мысалы, адамдар мектепке баратын жасқа жеткенше байқалмайды. Мектепке дейінгі жаста қайтыс болған барлық қатысушылар туралы ақпарат жоқ болады. Сол жақтан қысқартылған деректер өмірді сақтандыру және зейнетақы бойынша актуарлық жұмыста жиі кездеседі. Сол жақтан цензураланған деректер адамның өмір сүру уақыты бақылау кезеңінің сол жағынан толық болмаған жағдайда пайда болады. Мысалы, эпидемиологиялық зерттеуде, біз пациентті инфекциялық ауруға шалдыққандығы анықталған сәттен бастап бақылауға аламыз. Бізге қызығушылық тудыратын уақыт аралығының оң жағы белгілі болса да, инфекциялық агентке ұшыраған уақытты білуіміз мүмкін емес.

Censoring is a form of missing data problem in which time to event is not observed for reasons such as termination of study before all recruited subjects have shown the event of interest or the subject has left the study prior to experiencing an event. Censoring is common in survival analysis. If only the lower limit l for the true event time T is known such that T > l, this is called right censoring. Right censoring will occur, for example, for those subjects whose birth date is known but who are still alive when they are lost to follow up or when the study ends. We generally encounter right censored data. If the event of interest has already happened before the subject is included in the study but it is not known when it occurred, the data is said to be left censored. When it can only be said that the event happened between two observations or examinations, this is interval censoring. Left censoring occurs for example when a permanent tooth has already emerged prior to the start of a dental study that aims to estimate its emergence distribution. In the same study, an emergence time is interval censored when the permanent tooth is present in the mouth at the current examination but not yet at the previous examination. Interval censoring often occurs in HIV/AIDS studies. Indeed, time to HIV seroconversion can be determined only by a laboratory assessment which is usually initiated after a visit to the physician. Then one can only conclude that HIV seroconversion has happened between two examinations. The same is true for the diagnosis of AIDS, which is based on clinical symptoms and needs to be confirmed by a medical examination. It may also happen that subjects with a lifetime less than some threshold may not be observed at all: this is called truncation. Note that truncation is different from left censoring, since for a left censored datum, we know the subject exists, but for a truncated datum, we may be completely unaware of the subject. Truncation is also common. In a so called delayed entry study, subjects are not observed at all until they have reached a certain age. For example, people may not be observed until they have reached the age to enter school. Any deceased subjects in the pre school age group would be unknown. Left truncated data are common in actuarial work for life insurance and pensions. Left censored data can occur when a person's survival time becomes incomplete on the left side of the follow up period for the person. For example, in an epidemiological example, we may monitor a patient for an infectious disorder starting from the time when he or she is tested positive for the infection. Although we may know the right hand side of the duration of interest, we may never know the exact time of exposure to the infectious agent.

Параметриялық емес бағалау

Тіршілік ету функциясын бағалау үшін Kaplan-Meier бағалауын қолдануға болады. Нельсон-Ален бағалаушысы жиынтық қауіптілік деңгейі функциясын параметрлік емес түрде бағалауға мүмкіндік береді. Бұл бағалаушыларға өмір сүру деректері қажет. Кезеңдік жағдай (кохорт) және өлім (және жазылу) көрсеткіштері өмір сүру деректерінсіз, параметрлік емес максималды ықтималдық және ең кішкентай квадраттар әдісімен тіршілік ету функцияларын бағалау үшін жеткілікті.

Қалыптылығы

Тіршілік ету үлгілерінің дұрыстығын бағалау үшін баллдық ережелерді пайдалануға болады.

Тіршілік етуді талдау үшін компьютерлік бағдарламалық қамтамасыз ету

Клайнбаумның оқулығында SAS, R және басқа да пакеттерді пайдаланып жасалған өмірге қалу талдауларының мысалдары келтірілген. Бростром мен Далгаардтың оқулықтарында R (немесе S) қолданып, R-де іске қосылатын өмірге қалу талдауларының мысалдары бар.