Введение

Радиоактивное биохимическое вещество, используемое для диагностики или изучения рецепторных систем.

Радиолиганд – это микроскопическая частица, состоящая из терапевтического радиоактивного изотопа и соединения, нацеленного на клетки – лиганда. Лиганд представляет собой целевое место связывания, которое может находиться на поверхности целевой раковой клетки для терапевтических целей. Радиоизотопы могут встречаться в природе или синтезироваться и производиться в циклотроне/ядерном реакторе. К различным типам радиоизотопов относятся Y 90, H 3, C 11, Lu 177, Ac 225, Ra 223, In 111, I 131, I 125 и другие. Таким образом, радиолиганды должны производиться в специальных ядерных реакторах для обеспечения стабильности радиоизотопа. Радиолиганды могут использоваться для анализа и характеристики рецепторов, проведения анализов на связывание, помощи в диагностической визуализации и целевой терапии рака. Лучевая терапия – это новый метод лечения рака, эффективный на коротких расстояниях, обладающий уникальной возможностью персонализации и оказывающий минимальное воздействие на нормальные окружающие клетки. Кроме того, связывание радиолигандов может предоставить информацию о взаимодействии лиганда с рецептором как in vitro, так и in vivo. Важен правильный выбор радиолиганда для конкретной задачи. Радиолиганд должен быть радиохимически чистым, стабильным, обладать высокой селективностью и высокой аффинностью к своей мишени.

История

Вильгельму Рентгену приписывают открытие радиоактивности в 1895 году, а за ним следовали многие другие, такие как Антуан Анри Беккерель, Пьер Кюри и Мария Кюри, которые внесли значительный вклад в развитие этой области. Джон Лоуренс, физик из Калифорнийского университета в Беркли, впервые применил ядерную медицину на людях в 1936 году после обширного использования радиоактивного фосфора в экспериментах на мышах. Лоуренс, которого часто называют отцом ядерной медицины, лечил пациента с лейкемией радиофосфором, что стало первым случаем использования радиоактивного изотопа для лечения человека. Другой пионер в этой области, Сэм Сейдлин, совместно с Саулом Герцем, в 1946 году успешно применил радиоактивный йод (I 131) для лечения рака щитовидной железы. В 1950-х годах ядерная медицина начала активно развиваться как медицинская специальность: в 1954 году было основано Общество ядерной медицины, а в 1960 году выпущен первый номер Журнала ядерной медицины. Использование радиолигандов и ядерного мечения стало набирать популярность в начале 1960-х годов, когда Элвуд Дженсен и Герберт Джейкобсен (1962), а затем Джек Горски, Дэвид Тофт, Г. Шаймала, Дональд Смит и Анджело Нотидес (1968) предприняли попытки идентифицировать рецептор эстрогена. Американская медицинская ассоциация (AMA) официально признала ядерную медицину медицинской специальностью в 1970 году, а в 1972 году был создан Американский совет по ядерной медицине. В 1973 году Эдвард Хоффман, Майкл М. Тер Погоссиан и Майкл Э. Фелпс изобрели первую ПЭТ-камеру для использования на людях. В 1980-х годах начались первые исследования радиолигандов для нейроэндокринных опухолей (НЭО), которые продолжались до начала 2000-х годов. В 2017 году Европейский Союз (ЕС) одобрил применение радиолигандной терапии для лечения НЭО, а в 2018 году это одобрение последовало и в США.

Радиоактивные изотопы, обычно используемые

РадиоизотопПолупериод распадаИзлучение лучейПрименение Йод-12560 днейГамма-лучиЙод-125 используется в ядерной медицине для биологических анализов, в качестве изо-семян для локализованного рака предстательной железы и в качестве внутренней радиационной брахитерапии при лечении рака.10Йод-12313 часовГамма-лучиЙод-123 предпочтителен для диагностики и визуализации, особенно щитовидной железы, благодаря короткому периоду полураспада (13 часов) и способности четко отображать поглощение йода щитовидной железой с меньшей энергией излучения, чем у I-131. Йод-1318 днейБета-частицыГамма-лучиЙод-131 используется в составе радиолигандной терапии в клинических испытаниях метастатического рака предстательной железы, наряду с лигандом на основе мочевины MIP-109511, который специфически связывается с мембраной простаты. Фтор-18109,7 минутБета-плюс распадПозитронное излучениеФтор-18 используется в ПЭТ-визуализации и радиолигандной диагностике для раннего выявления заболеваний. Кроме того, поскольку F-18 является небольшой липофильной молекулой, он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и может использоваться в диагностической визуализации метаболизма глюкозы в мозге.12 Благодаря способности связываться с лигандами ПЭТ-визуализации, он используется для обнаружения амилоидных отложений, указывающих на прогрессирование болезни Альцгеймера в ткани мозга.13 Иридий-19274 дняГамма-лучиНаиболее распространенные области применения иридия-192: рак шейки матки, рак головы и шеи, рак предстательной железы. Ir-192 также может использоваться в радионуклидной терапии, называемой брахитерапией с высокой дозой.14 Ксенон-1335,2 дняБета- и гамма-излучениеXe-133 – это инертный газ, который вместе с CO2 можно вдыхать для получения диагностической информации о легких у взрослых и новорожденных с помощью Спект-КТ или ядерной визуализации.15 Иттрий-9064 часаЧистый бета-излучательИттрий-90 может использоваться для внутренней лучевой терапии для диагностики метастазов печени. Y-90 излучает наибольшее количество энергии бета-излучения и может использоваться в качестве радиолигандной терапии при B-клеточной неходжкинской лимфоме или раке поджелудочной железы.16 Углерод-1120 минутПозитронное излучениеУглерод-11 может использоваться для выявления нейровоспаления с помощью ПЭТ-визуализации специфического транспортерного белка, который указывает на нейровоспаление при его обнаружении.17 C-11 также может использоваться для ПЭТ-визуализации радиолигандом серотониновых транспортеров в коре головного мозга приматов/свиней.18 C-11 также очень нестабилен и распадается до стабильного бора-11. Индий-11167 часовГамма-излучение низкой энергииИндий-111 нестабилен и распадается путем захвата электронов до стабильного кадмия-111. Он может использоваться для планарной Спект-КТ-визуализации в диагностических целях и для визуализации наличия соматостатиновых рецепторов на различных нейроэндокринных опухолях.19 Водород-3 (H-3)12 летБета-излучениеВодород-3 используется для анализа связывания радиолигандов с тканями мозга и для проведения анализов конкурентного/насыщения связывания радиолигандов.20 Стронций-89 (Sr-89)50,5 дняБета-излучениеСтронций-89 используется в качестве радиолигандной терапии при раке костей для облегчения боли в костях, поскольку Sr-89 легко абсорбируется в костной ткани.21Лютеций-1776,6 дняИзображаемые гамма-фотоныБета-частицыЛютеций-177 используется для лечения прогрессирующего метастатического рака предстательной железы или B-клеточной неходжкинской лимфомы. Радий-22311,4 дняАльфа-излучательРадий-223 является кальцимиметиком, который специально используется для лечения прогрессирующего метастатического рака предстательной железы или B-клеточной неходжкинской лимфомы.

Лиганды

Лиганд – это молекула, используемая для клеточной сигнализации, которая связывается с целевой тканью для обеспечения межклеточной коммуникации. Существует множество различных типов лигандов, включая: внутриклеточные рецепторы, рецепторы клеточной поверхности, рецепторы ионных каналов, рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и рецепторы, связанные с ферментами. Лиганды можно разделить на две категории: агонисты и антагонисты. Агонисты действуют аналогично природным лигандам, в то время как антагонисты являются ингибиторами и блокируют связывание природного лиганда. Существует множество различных подтипов агонистов, включая эндогенные агонисты, суперагонисты, полные агонисты, обратные агонисты и необратимые агонисты. Радиолиганды состоят из радиоизотопа, линкера и лиганда. Такая структура позволяет соединению идентифицировать и связываться с целевой тканью, сохраняя при этом возможность клинического отслеживания и визуализации. При связывании радиолиганда с его мишенью изменяется микроокружение рецептора и окружающих тканей, частично из-за структуры самого радиолиганда. Без лиганда с высокой аффинностью и радиоизотопа эффективность этого процесса снижается.

Использование в доставке и высвобождении лекарственных средств

Радиолиганды вводятся четырьмя основными путями: внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно и перорально. Хотя внутривенное введение является наиболее часто используемым способом, выбор пути зависит от механизма действия и общей цели связывания. Перед введением лиганда врачи проводят визуализацию, как правило, с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) для получения базовых данных для сравнения после введения радиолиганда. После введения радиолиганд перемещается к целевой ткани и избирательно связывается с ней. Структура соединения позволяет врачам легко отслеживать путь и место назначения посредством повторной визуализации и сигнала, испускаемого радиотрассером, прикрепленным к лиганду. Непосредственная лучевая терапия с использованием ионизирующего излучения может вызывать повреждение тканей и гипоксию в тканях, отличных от целевой. Хотя этот эффект уменьшается при целевой радионуклидной терапии с использованием радиолигандов, воздействие на окружающие ткани все равно присутствует и описывается как эффект радиационного облучения окружающих тканей (RIBE). Окружающие клетки, измененные радиолигандом и проявляющие RIBE, могут демонстрировать признаки стресса, хромосомные аномалии или даже гибель клеток. Однако тип используемого излучения – α, β или их комбинация – может оказывать существенно различное воздействие как на целевое место связывания, так и на окружающие ткани. Изменения в близлежащих тканях – не единственное возможное последствие лигандной терапии; возможны иммунологические реакции со стороны целевой ткани, вызывающие отдаленные изменения. Это явление получило название "абскопальный эффект". Хотя этот механизм изучен недостаточно, он объясняет воздействие на другие ткани, как доброкачественные, так и злокачественные, после целевой лучевой терапии.

Использование в визуализации

Визуализация является полезным инструментом для отображения радиолиганда после введения, при этом наиболее распространенными методами визуализации являются позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). ПЭТ-сканирование часто используется после введения радиолиганда благодаря простоте использования, точности изображения и неинвазивности. Хотя ПЭТ и ОФЭКТ сканирования функционируют схожим образом при визуализации радиолигандов, основное различие заключается в типе используемого излучения: ПЭТ использует позитроны, а ОФЭКТ – гамма-лучи. При сравнении этих двух методов, ПЭТ обеспечивает значительно более высокое качество изображения и высокую диагностическую точность, однако высокая стоимость ограничивает ее доступность, а также короткий период полураспада позитрон-излучающих изотопов. В качестве альтернативы, ОФЭКТ-визуализация является более динамичной из-за меньшей стоимости и большего периода полураспада однофотонных излучателей. С развитием технологий появилась гибридная визуализация, объединяющая ПЭТ, ОФЭКТ, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Некоторые гибридные методы визуализации включают: ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ и ПЭТ/МРТ. Несмотря на то, что комбинированная визуализация сопряжена с экономическими и практическими трудностями, эта технология является чрезвычайно полезным диагностическим инструментом. Часто пациенту не требуется перемещаться для проведения обоих типов визуализации, а врачи получают детальные, многомерные изображения.

Обязательные анализы

Измерение степени и кинетики связывания радиолигандов важно для получения информации о местах связывания радиолигандов и их последующей аффинности к потенциальным лекарственным препаратам. Для изучения связывания радиолигандов обычно используются три типа анализов: насыщения, конкуренции и кинетики связывания.

Связывание насыщенности

Связывание при насыщении измеряет специфическое связывание радиолиганда при различных концентрациях в состоянии равновесия. С помощью этого метода можно определить как число рецепторов, так и сродство лиганда к этим рецепторам. Эксперименты по насыщению часто называют "экспериментами Скетчарда", поскольку их результаты могут быть представлены в виде графика Скетчарда.

Обязательная конкуренция

Конкурентные эксперименты по связыванию направлены на определение связывания меченого радиолиганда при одной конкретной концентрации под воздействием различных концентраций конкурента, обычно немеченого лиганда. Существует множество целей для проведения конкурентных экспериментов по связыванию, включая возможность подтвердить, что интересующий радиолиганд будет связываться с рецептором с ожидаемой аффинностью и эффективностью даже в присутствии конкурента. Этот эксперимент также поможет определить, сможет ли радиолиганд распознавать и связываться с правильным рецептором. Конкурентные эксперименты по связыванию также используются для изучения способности связывания лекарственного средства с низкой аффинностью, поскольку его можно использовать в качестве немеченого конкурента. Наконец, количество рецепторов и аффинность также могут быть определены в ходе этого эксперимента. Примеры альфа-излучающих радиолигандов включают актиний-225, хлорид радия-223 и свинец-212.

Бета-частицы излучают меньшую энергию по сравнению с альфа-излучателями, но обладают преимуществом в виде большего пробега. Однако, из-за их более низкой энергии, для повреждения опухолевых клеток требуется больше бета-частиц, чем альфа-излучателей.

Лутатера при нейроэндокринных опухолях

Lutathera – это радиолигандная/радионуклидная терапия (одобрена FDA в 2018 году), разработанная специально для пациентов с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями (GEP NETs), экспрессирующими рецепторы гормона соматостатина (SSTR). Радиоизотопом является Lu 177, а лигандом – SSTR на поверхности опухолевых клеток. Lu 177 получают путем бомбардировки стабильного изотопа Yb 176 (содержащегося в монацитовом песке, а также в рудах эвксенит и ксенотим) нейтронами. Yb 176 превращается в Yb 177, который нестабилен и имеет период полураспада 1,9 часа, поэтому быстро распадается до медицинского изотопа Lu 177. Для массового производства предпочтительнее производить Yb 176 в реакторах деления. Это косвенный метод, требующий сложного радиохимического разделения и очистки, приводящего к образованию значительного количества радиоактивных отходов. Прямой метод получения Lu 177 заключается в нейтронном облучении Lu 176 с образованием Lu 177. Это недорогой и эффективный способ производства Lu 177. В Соединенных Штатах основным местом производства Lu 177 является исследовательский реактор Университета Миссури. После производства Lu 177 остается стабильным в течение 72 часов при хранении ниже комнатной температуры. Лиофилизированные наборы Lutathera демонстрируют снижение эффективности в радиотерапии, но сохраняют радиохимическую чистоту. По прибытии в больницу или онкологический центр пациент проходит подготовку, выполняются все необходимые анализы, и для инфузии требуется два отдельных внутривенных доступа. Один – для введения радиоактивного Lu 177, другой – для введения аминокислот. Инфузия аминокислот необходима для снижения радиационной токсичности для органов, особенно почек. Доступы разделены для предотвращения радиоактивного загрязнения после терапии. Терапия проводится с помощью автоматического шприца, инфузионного насоса или гравитационной системы с использованием игл различной длины, трубок и раствора хлорида натрия. После терапии для купирования симптомов могут применяться противорвотные (антиэметические) препараты или октреотид короткого/длительного действия (для контроля роста опухоли). Наиболее распространенные побочные эффекты включают снижение количества клеток крови, повышение уровня печеночных ферментов, рвоту, тошноту, повышение уровня глюкозы в крови и снижение уровня калия в крови. Lutathera не назначают беременным и кормящим женщинам. Терапия уменьшает размеры опухолей в среднем на 30%, снижает прогрессирование заболевания на 72% и замедляет рост опухолей.

Pluvicto и Xofigo для лечения рака простаты

Pluvicto также использует Lu 177 в качестве радиоизотопа (который является бета-излучателем, распадающимся до Hf 177), но его лиганд нацелен на простатический специфический мембранный антиген (PSMA), поскольку эта радиолигандная терапия применяется при метастатическом раке простаты. Он был одобрен FDA в 2022 году. Различия между Lutathera и Pluvicto показаны на химических связях на изображениях выше. Производство, транспортировка и хранение аналогичны Lutathera. Терапия вводится внутривенно посредством гравитации, шприца или перистальтического инфузионного насоса. Основные предупреждения включают почечную токсичность, бесплодие у мужчин и вред для эмбриона/плода. Общие побочные эффекты этой радиолигандной терапии включают усталость, тошноту, сухость во рту, анемию, снижение аппетита и запор. После терапии необходимы регулярные анализы крови и визуализирующие исследования для оценки эффективности радиолигандной терапии и ее побочных эффектов. Преимущества Pluvicto включают замедление роста опухоли, увеличение продолжительности жизни примерно на 20 месяцев и уничтожение опухолевых клеток путем повреждения их ДНК. Xofigo, радиолигандная терапия, одобренная FDA в 2013 году, использует дихлорид радия 223 в качестве радиоизотопа, но его лиганд отличается от Pluvicto. Pluvicto атакует только раковые клетки, экспрессирующие PSMA, в то время как Xofigo атакует все костные метастазы. У пациентов, отвечающих критериям отбора, вероятность смерти при лечении Xofigo на 30% ниже, чем при лечении плацебо. Хлорид Ra 223 является альфа-излучающим средством, нацеленным на костную ткань.

Йода-131 тоситумомаб (Bexxar) и Зевалина (90Y-ибритумомаб тиуксетан) для лечения неходжкинской лимфомы

Bexxar – радиолигандная терапия с использованием радиоизотопа I 131+Тозитумомаб (мышиное моноклональное антитело), который связывается и нацелен на лиганд CD20 на человеческих B-клетках. CD20 – мембранный белок, обнаруженный на B-клеточных лимфоцитах, являющийся опухолевым маркером, так как его концентрация повышена у пациентов с раком, в частности лейкемией или лимфомой (например, лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой). I 131 получают путем ядерного деления или облучения Te 130 нейтронами, что приводит к образованию Te 131, который распадается до I 131 (производится в исследовательском реакторе Университета Миссури). I 131 хранится во флаконах с свинцовой защитой. За 24 часа до и 14 дней после введения назначают препараты для защиты щитовидной железы и таблетки йодида калия. I 131 и Тозитумомаб вводятся отдельно внутривенно в течение 14 дней в дозиметрических и терапевтических дозах. Побочные эффекты включают анемию, лихорадку, озноб, потливость, гипотензию, одышку, бронхоспазм и тошноту. Существует риск облучения других лиц (женщин, детей, плода), анафилаксии, нейтропении (снижение уровня нейтрофилов) и тромбоцитопении (снижение уровня тромбоцитов). В 2002 году FDA одобрило Zevalin – другую радиолигандную терапию, нацеленную на лиганд CD20 при неходжкинской лимфоме, но использующую в качестве радиоизотопа иттрий-90.

Подходящее лечение пациента

Каждая терапия радиолигандами требует обширного обследования пациента и соблюдения строгих критериев отбора перед началом лечения. Радиолигандная терапия при лечении рака не является методом первой линии и, как правило, требует, чтобы пациент уже прошел другие виды лечения и множество диагностических исследований (то есть, для определения наличия специфических рецепторов/антигенов), чтобы оценить соотношение пользы и рисков от проведения радиолигандной терапии. Например, для радиолигандной терапии PSMA (Pluvicto) необходимо, чтобы у пациента был рак предстательной железы IV стадии с метастазами в другие органы, подтвержденное диагностическими исследованиями наличие лиганда PSMA, а также предшествующее лечение гормональной терапией и химиотерапией. Для отбора пациентов для радиолигандной терапии Лутатера необходимо наличие прогрессирования заболевания, несмотря на лечение аналогами соматостатина (октреотидом или ланреотидом), локально-распространенное, неоперабельное или метастатическое хорошо дифференцированное заболевание, а также показатель функционального статуса по шкале ECOG от 0 до 2.

Требования к больницам и подготовка персонала

Поскольку группа пациентов, получающих радиолигандную терапию, невелика, многие медицинские работники не оснащены и не имеют права на проведение радиолигандной терапии. Необходимы аппараты ПЭТ-визуализации, помещение, защищенное свинцом, и обученный персонал.

Ограничения

При радиолигандной терапии всегда существует риск повреждения окружающих здоровых тканей, а также радиоизотопной токсичности, что представляет собой постоянную проблему при определении способа введения и производства радиолиганда. Кроме того, флакон с радиолигандом сохраняет активность лишь ограниченное время и при определенных условиях, что затрудняет его транспортировку и хранение, а также своевременное применение пациенту. Другим ограничением является недостаточное количество центров, располагающих обученным персоналом и необходимым оборудованием для радиолигандной терапии. Более того, индивидуальные особенности организма влияют на степень радиочувствительности к терапии (и, следовательно, на дозиметрию), и их сложно предсказать без использования радиобиологических моделей52.

Будущие потенциальные применения

В будущем радиолигандная терапия может быть расширена за счет включения большего числа методов лечения на основе α-излучателей. В настоящее время в онкологии чаще применяются β-радиолигандные терапии. Клинические испытания α-излучателей проводятся в связи с их большей эффективностью и способностью вызывать разрывы ДНК двойной спирали. В 2024 году планируется запуск нескольких исследований PSMA на основе актиния-225. В случае их успеха, существует возможность проведения дальнейших исследований и клинических испытаний с использованием α-излучателей. Кроме того, существует потенциал для будущего применения радиолигандной терапии у пациентов со злокачественными опухолями головного мозга. Наконец, в последнее время достигнуты успехи в разработке диагностических трассеров с использованием радиолигандов, а также в методах визуализации на их основе и в области терраностики.